холинорецептор ацетилхолин мускариновый никотиновый

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых

· мускариночувствительных холинорецепторов - м-холинорецепторы (мускарин - алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и

· никотиночувствительных холинорецепторов - н-холинорецепторы (никотин - алкалоид из листьев табака).

М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС - в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам.

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

· м 1 -холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);

· м 2 -холинорецепторы - основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м 2 -холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;

· м 3 -холинорепепторы - в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;

· м 4 -холинорецепторы - в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС;

· м 5 -холинорецепторы - в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови.

Мускариновые рецепторы

Ацетилхолиновый мускариновый рецептор (м-холинорецептор) относится к классу серпентиновых рецепторов, осуществляющих передачу сигнала через гетеротримерные G-белки.

Семейство мускариновых рецепторов впервые было обнаружено благодаря их способности связывать алкалоид мускарин. Они были опосредованно описаны в начале XX века при исследовании эффектов кураре. Их непосредственное исследование началось в 20-30 годах того же столетия, после того, как соединение ацетилхолин (ACh) было идентифицировано в качестве нейромедиатора, передающего нервный сигнал в нервно-мышечных синапсах. Базируясь на родственности эффектов ацетилхолина и природных растительных алкалоидов, было выделено два общих класса ацетилхолиновых рецепторов: мускариновые и никотиновые. Мускариновые рецепторы активируются мускарином и блокируются атропином, в то время как никотиновые рецепторы активируются никотином и блокируются кураре; со временем внутри обоих типов рецепторов было открыто значительное количество подтипов. В нервно-мышечных синапсах представленные только никотиновые рецепторы. Мускариновые рецепторы найдены в клетках мускулатуры и желез и, вместе с никотиновыми, в нервных ганглиях и нейронах ЦНС.

Мускариновый рецептор любого типа состоит из одной полипептидной цепи длиной 440-540 остатков аминокислот, с внешнеклеточным N-концом и внутриклеточным С-концом. Гидропатический анализ аминокислотной последовательности выявил семь отрезков длиной в 20-24 остатков, которые формируют спиралевидные структуры, пронизывающие клеточную мембрану нейрона. Аминокислотная последовательность в этих отрезках является очень консервативной (более чем 90% совпадений) во всех пяти типах мускариновых рецепторов. Между пятым и шестым доменами, которые пронизывают мембрану, находится большая внутриклеточная петля, которая является очень вариативной о своему составу и размерам у разных типов рецепторов. На третьей внутриклеточной петле, а также на С-конце рецепторной молекулы, расположено несколько последовательных отрезков, на которых происходит фосфориляция при передаче нервного импульса. Остатки цистеина, один из которых расположен близ третьего трансмембранного сегмента, а другой - в середине второй внешнеклеточной петли, связаны дисульфидным мостиком.

Благодаря мутационному анализу были выявлены участки на рецепторной молекуле, которые вовлечены в процесс связывания лиганда и G-белков. Ацетилхолин связывается с участком, который находится в складке, сформированной спирально закрученными трансмембранными доменами. Остаток аспартата в третьем трансмембранном домене принимает участие в ионном взаимодействии с четвертичным азотомацетилхолина, в то время как последовательности остатков тирозина и треонина, расположенные в трансмембранных сегментах приблизительно на трети расстояния от поверхности мембраны, формируют водородные связи с мускарином и его производными. Согласно результатам фармакологических исследований, сайт связывания антагонистов перекрывает сайт, с которым связывается ацетилхолин, но в дополнение привлекает к своему составу гидрофобные участки белковой молекулы рецептору и окружающей клеточной мембраны. Мускариновые рецепторы, кроме того, содержат сайт (или сайты), благодаря которым происходит регуляция рецепторного ответа большим количеством соединений, в частностигаламином, который снижает степеньдиссоциации холинергических лигандов. Сайт связывания галамина включает шестой трансмембранный домен, а также третью внешнеклеточную петлю.

Большое количество участков данного рецептора принимают участие во взаимодействии с передающими G-белками. Это особенно касается структур второй внутриклеточной петли и N- и С-терминальных отрезков третьей внутриклеточной петли. Десенситизация мускаринових рецепторов, достоверно, вызывает фосфориляцию треониновых остатков на С-терминальном отрезке рецепторной молекулы, а также на нескольких участках третьей внутриклеточной петли.

Мускариновые рецепторы несут целый набор разнообразных физиологических функций. В частности, они представлены в автономных ганглиях и постганглиозных волокнах, которые отходят от этих ганглиев к органам-мишеням. Таким образом, эти рецепторы принимают участие в передаче и модуляции таких парасимпатичних эффектов, как сокращение гладкой мускулатуры, расширение сосудов, снижение частоты сердечных сокращений, и повышение секреции в железах.

В ЦНС холинергические волокна, в состав которых входят интернейроны с мускариновыми синапсами, локализованы в коре головного мозга, ядрах ствола мозга, гиппокампе, стриатуме и в меньшем количестве - во многих других регионах. Центральные мускариновые рецепторы оказывают влияние на регуляцию сна, внимания, обучение и памяти. Менее важными функциональными характеристиками данных рецепторов является участие в регуляции движений конечностей, анальгезии и регуляции температуры тела.

Рецепторы типа М2 и М4 могут встречаться на пресинаптических мембранах и регулируют высвобождение медиатора в синапсе; но в основном мускариновые рецепторы типов М2 и М4 являются постсинаптическими.

Рецепторы типа М1 принимают участие в регуляции проведения калиевых каналов, и в подавлении медленных, вольт-независимых кальциевых токов. Рецепторы типа М2 принимают участие в формировании брадикардии, сокращении гладкой мускулатуры желудка, мочевого пузыря и трахее. Рецепторы типа М3 влияют на секрецию слюны, сужение зрачков и сокращение желчного пузыря. Рецепторы типа М4 привлечены в процессы регулирования некоторых аспектов локомоторной активности (включая модуляцию эффектов дофамина).

Мускариновые рецепторы способны изменять активность клеток, на которых они расположены, с помощью большого количества путей передачи сигнала. Активация биохимических путей передачи нервного импульса происходит в зависимости от природы и количества рецепторного подтипа, эффекторных молекул, а также протеинкиназ, которые экспрессуются в данной ткани и возможности взаимного влияния между разными цепями передачи нервных сигналов. Фосфолипаза С высвобождает вторичный мессенджер, диацилглицерол и инозитол-трифосфат, с фосфатидилинозитолом. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, в то время как инозитолтрифосфат высвобождает Са2+ из внутриклеточных резервуаров. Парные номера рецепторных подтипов ингибируют аденизат-циклази, вовлекая в этот процесс G-белки подтипа Gі.

М-холиномиметические вещества возбуждают м-холинорецепторы клеток тканей и органов. Эти рецепторы локализуются в мембранах клеток тканей и органов там, где оканчиваются парасимпатические постганглионарные волокна. Возбуждение парасимпатических нервов передается на клетки тканей и органов через м-холинорецепторы. Таким образом, действие м-холиномиметических веществ соответствует эффектам, которые наблюдаются при возбуждении парасимпатической иннервации (см. табл. 3) .

Под влиянием м-холиномиметических веществ суживаются зрачки глаз, урежаются сокращения сердца (возникает брадикардия), расширяются кровеносные сосуды, снижается артериальное давление (вследствие брадикардии и расширения кровеносных сосудов), повышается тонус мышц бронхов, усиливаются перистальтика желудочно-кишечного тракта, секреция желез (слюнных, бронхиальных, желез желудочно-кишечного тракта).

Из м-холиномиметических веществ в медицине наиболее часто используют пилокарпин и ацеклидин. Мускарин из-за его высокой токсичности в медицинской практике не применяется.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат довольно токсичен, в связи с чем в настоящее время применяется только местно, в глазной практике. Пилокарпин оказывает на глаз двоякое влияние: суживает зрачок и увеличивает кривизну хрусталика.

Сужение зрачка наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами). При сужении зрачка открываются углы передней камеры глаза, которая расположена между радужной и роговой оболочками (рис. 8, 9). Через углы передней камеры глаза и далее через фонтановы пространства и венозный синус склеры (шлеммов канал) происходит отток внутриглазной жидкости; при этом снижается внутриглазное давление.

Рис. 8. Схема строения глаза.

Рис. 9. Схема действия пилокарпина и атропина на глаз.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы (заболевание, при котором резко повышается внутриглазное давление, что может повлечь за собой нарушение зрения и даже полную слепоту). При глаукоме пилокарпин используют в виде глазных капель или глазной мази.

Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика (хрусталик становится более выпуклым, увеличивается его преломляющая способность). Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется ресничный поясок (циннова связка), растягивающий хрусталик. При сокращении ресничной мышцы ресничный поясок расслабляется и хрусталик благодаря своей сократительной способности принимает более выпуклую форму (см. рис. 8, 9). В связи с увеличением кривизны хрусталика зрение устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит близкие предметы и плохо - отдаленные). Такое явление называют спазмом аккомодации.

Ацеклидин - синтетическое соединение, отличающееся от пилокарпина меньшей токсичностью, в связи с чем ацеклидин можно не только применять в глазной практике, но и вводить парентерально. М-холиномиметическое действие ацеклидина проявляется, в частности, в том, что он повышает тонус гладких мышц желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря. В связи с этим ацеклидин вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря. Так же как пилокарпин, препарат применяют при глаукоме.

При отравлении м-холиномиметиками (в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах) наблюдаются урежение сердечных сокращений, падение артериального давления, сужение зрачков глаз, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие м-холинорецепторы, - атропин, скополамин и др.

Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в вегетативных ганглиях, моз­говом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нервов из ацетил- Ко А и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холи-нацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). Под влия­нием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается из везикул в синаптичес­кую щель. Происходит это следующим образом. Импульс, достигший пресинаптической мембраны, вызывает ее деполяризацию, в результате чего от­крываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы каль­ция проникают в нервное окончание. Концентрация Са 2+ в цитоплазме нервного окончания повышается, что способствует слиянию мембраны везикул с преси­наптической мембраной и экзоцитозу везикул (рис. 8.1). Процесс слияния везикулярной и пресинаптической мембран, а, следовательно, экзоцитоз ве­зикул и выделение ацетилхолина блокируется ботулиновым токсином. Вы­свобождение ацетилхолина блокируют также вещества, которые снижают по­ступление Са 2+ в цитоплазму нервных окончаний, например, аминогликозидные антибиотики.

После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холи-норецепторы, локализованные как на постсинаптической, так и на пресинапти­ческой мембране холинергических синапсов.

В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин захва­тывается нервными окончаниями (подвергается обратному нейрональному зах­вату) и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени и дру­гих органах присутствует фермент - бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза, ложная холинэстераза), которая также может инактивировать ацетилхолин.

На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воздействовать вещества, которые оказывают влияние на следующие процессы: синтез ацетил­холина и его депонирование в везикулах; высвобождение ацетилхолина; взаимо­действие ацетилхолина с холинорецепторами; гидролиз ацетилхолина в синап­тической щели; обратный нейрональный захват холина пресинаптическими окончаниями. Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол, который блокирует транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы. Высво­бождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует 4-аминопиридин (пимадин). Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулиновый токсин (ботокс). Обратный нейрональный захват холина ингибирует гемихолиний, который при­меняют в экспериментальных исследованиях.

В медицинской практике в основном используют вещества, которые непос­редственно взаимодействуют с холинорецепторами: холиномиметики (ве­щества, стимулирующие холинорецепторы), или холиноблокаторы (веще­ства, которые блокируют холинорецепторы и таким образом препятствуют действию на них ацетилхолина). Применяют вещества, которые ингибируют гид­ролиз ацетилхолина, - ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэсте-разные средства).

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

В этой группе выделяют холиномиметики - вещества, которые подобно ацетилхолину непосредственно стимулируют холинорецепторы, и антихо-линэстеразные средства, которые, ингибируя ацетилхолинэстеразу, по­вышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели и таким образом уси­ливают и пролонгируют действие ацетилхолина.

Холиномиметики

Холинорецепторы разных холинергических синапсов обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же веществам. Холинорецепторы, локализо­ванные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у оконча­ний постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют повышенную чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых видов му­хоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холи-норецепторами.

Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц, наи­более чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствитель-ными рецепторами или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Н н) и Н-холинорецепторы мышеч­ного типа (Н м), различающиеся по локализации (см. табл. 8.1) и по чувствитель­ности к фармакологическим веществам.

Вещества, которые избирательно блокируют Н н -холинорецепторы ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганг-лиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие Н-холинорецеп­торы скелетных мышц - курареподобными средствами.

Среди холиномиметиков выделяют вещества, которые преимущественно стимулируют М-холинорецепторы (М-холиномиметики), Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).

Классификация холиномиметиков

М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин.

Н-холиномиметики: никотин, цититон, лобелии.

М,Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахолин.

М-холиномиметики

М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мем­бране клеток эффекторных органов и тканей, получающих парасимпатическую иннервацию. М-холинорецепторы подразделяются на несколько подтипов, ко­торые проявляют неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Обнаружено 5 подтипов М-холинорецепторов (М,-, М 2 -, М 3 -, М 4 -, М 5 -). Наиболее хорошо изучены М,-, М 2 - и М 3 -холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, взаимодейству­ющим с G-белками, а через них с определенными ферментами или ионными ка­налами (см. гл. «Фармакодинамика»). Так, М 2 -холинорецепторы мембран кардио-

Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

М-холинорецепторы

Н-холинорецепторы

миоцитов взаимодействуют с Gj-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимой протеинкиназы, фосфорилирующей белки. В кардиомиоци-тах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов - в результате мень­ше Са 2+ поступает в клетки синоатриального узла в фазу 4 потенциала действия. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно,

к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца (см. табл. 8.1).

М 3 -холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных же­лез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат (1Р 3), который способствует высвобождению Са 2+ из сар-коплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция). В резуль­тате при стимуляции М 3 -холинорецепторов концентрация Са 2+ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внут­ренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мемб­ране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внеси-наптические) М 3 -холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобож­дение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (N0), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению артериального давления.

М,-холинорецепторы сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М,-холино-рецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повы­шению концентрации цитоплазматического Са 2+ и увеличению секреции эти­ми клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты. Подти­пы М-холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией, представле­ны в табл. 8.1.

Прототипом М-холиномиметиков является алкалоид мускарин, содержа­щийся в грибах мухоморах. Мускарин вызывает эффекты, связанные со стиму­ляцией всех подтипов М-холинорецепторов, приведенных в табл. 8.1. Через ге-матоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используется в качестве лекар­ственного средства. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, про­является его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецеп­торов. При этом отмечаются сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхи­альных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардия и снижение артериального давления, спастические боли в животе, диарея, тошнота и рвота. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка и дают солевые сла­бительные. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор атропин.

Пилокарпин является алкалоидом листьев кустарника Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяе­мый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин ока­зывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы (см. табл. 8.1). Особенно силь­но пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пи­локарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном приме­няют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения внутриглазно­го давления.

Величина внутриглазного давления в основном зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза), кото­рая продуцируется ресничным телом, а оттекает главным образом через дренаж­ную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дре­нажная система включает трабекулярную сеть (гребенчатую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через щелевидные пространства между трабеку-лами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры (рис. 8.2).

Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной жидкости во многом зависит от размера зрачка, который регулируется двумя мышцами радужной обо­лочки: круговой мышцей (m. sphincter pupillae) и радиальной мышцей (т. dilatator pupillae). Круговая мышца зрачка иннервируется парасимпатическими волокна­ми (п. oculomotorius), а радиальная - симпатическими (п. sympaticus). При со­кращении круговой мышцы зрачок суживается, а при сокращении радиальной мышцы - расширяется.

Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). При этом радужная обо­лочка становится тоньше, что способствует раскрытию угла передней камеры глаза и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов ка­нал. Это приводит к снижению внутриглазного давления.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используется при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или пе­риодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атро­фии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает открытоугольной и зак-рытоугольной. Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт. Закрытоугольная фор­ма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давле­ние при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давле­ние составляет от 16 до 26 мм рт.ст.).

В связи со способностью суживать зрачки (миотическое действие) пилокар­пин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы ив этом случае используется в первую очередь (является препаратом выбора). Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. Пилокарпин приме­няют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгиро­ванное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерно­го материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).

Пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, что приводит к рас­слаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривиз­ны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавлива­ется на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называется спазмом аккомодации, является побочным эф­фектом пилокарпина. При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокар­пин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.

Ацеклидин является синтетическим соединением с прямым стимулирую­щим действием на М-холинорецепторы и вызывает все эффекты, связанные с воз­буждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).

Ацеклидин можно применять местно (инсталлировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократ­ной инсталляции снижение внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Од­нако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин применяется для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пу­зыря. Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных ор­ганов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.

При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты - М-хо-линоблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Н-холиномиметики

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелии, цитизин, которые дей­ствуют преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа, локали­зованные на нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаф-финных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и в ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц эти вещества действуют в значи­тельно больших дозах.

Н-холинорецепторы относятся к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами. По структуре они являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Так Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (а, а, (3, у, 6), которые окружают ион­ный (натриевый) канал. При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъе-диницами происходит открытие Na + -канала. Ионы Na + входят в клетку, что при­водит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению.

Никотин - алкалоид, который содержится в листьях табака (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основном никотин попадает в организм человека во время курения табака, примерно 3 мг - за время курения одной сигареты (смер­тельная доза никотина - 60 мг). Он быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).

Никотин.стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатичес­ких ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повы­шает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стиму­лирует дыхательный и сосудодвигательный центры). Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению частоты сердечных сокращений, сужению сосудов и повы­шению артериального давления. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызы­вает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение секреции экзокрин-ныхжелез (большие дозы никотина оказывают на эти процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев является также причиной брадикардии, которая может наблюдаться в начале действия никотина.

Так как никотин обладает высокой липофильностью (является третичным ами­ном), он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер в ткани мозга. В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других биоген-

ных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные при­ятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин сти­мулирует дыхательный центр, а в больших дозах вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги. Действуя на триггерную зону рвотного центра, ни­котин может вызвать тошноту и рвоту.

Никотин в основном метаболизируется в печени и выводится почками в неиз­мененном виде и в виде метаболитов. Таким образом он быстро элиминируется из организма (t ]/2 - 1,5-2 ч). К действию никотина быстро развивается толерант­ность (привыкание).

Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечаются гиперсалива­ция, тошнота, рвота, диарея, брадикардия, а затем тахикардия, повышение арте­риального давления, сначала одышка, а затем угнетение дыхания, возможны су­дороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Основной мерой помощи является искусственное дыхание.

При курении табака возможно хроническое отравление никотином, а также другими токсичными веществами, которые содержатся в табачном дыме и могут оказывать раздражающее и канцерогенное действие. Для большинства куриль­щиков типичны воспалительные заболевания дыхательных путей, например, хро­нический бронхит; чаще отмечается рак легких. Повышается риск сердечно-со­судистых заболеваний.

К никотину развивается психическая зависимость, поэтому при прекращении курения у курильщиков возникает синдром отмены, который связан с возникно­вением тягостных ощущений, снижением работоспособности. Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания от курения использовать же­вательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), или трансдермальную те­рапевтическую систему (специальный накожный пластырь, который в течение 24 ч равномерно выделяет небольшие количества никотина).

В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелии и цитизин.

Лобелии - алкалоид растения Lobelia inflata является третичным амином. Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелии рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры.

Цитизин - алкалоид, который содержится в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata), по структуре является вторичным амином. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает ды­хательный центр.

Цитизин и лобелии входят в состав таблеток «Табекс» и «Лобесил», которые применяют для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон (0,15% ра­створ цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлектор­ной стимуляции дыхания. Однако эти препараты эффективны только при сохра­нении рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость дыха­тельного центра (снотворные средства, наркотические анальгетики).

М, Н-холиномиметики

Ацетилхолин является медиатором во всех холинергических синапсах и стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы. Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида. При введении ацетилхо-

лина в организм преобладают его эффекты, связанные со стимуляцией М-холи­норецепторов: брадикардия, расширение сосудов и понижение артериального дав­ления, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса глад­ких мышц бронхов, желчного и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Стимулирующее влияние ацетилхолина на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие) про­является при блокаде М-холинорецепторов (например, атропином). В результате на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и, как след­ствие, повышение артериального давления. Происходит это вследствие возбуж­дения симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции каротидных клубочков.

В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения в холинергических синапсах.

По химической структуре ацетилхолин является четвертичным аммониевым соединением и поэтому плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и не оказывает существенного влияния на ЦНС.

В организме ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой и поэто­му оказывает кратковременное действие (несколько минут). По этой причине ацетилхолин почти не используют в качестве лекарственного средства. В основ­ном ацетилхолин применяют при проведении экспериментов.

Карбахол (карбахолин) является аналогом ацетилхолина, но в отличие от
него практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует бо­
лее продолжительно (в течение 1-1,5 ч). Вызывает такие же фармакологичес­
кие эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель изредка используют при
глаукоме.

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α , β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с α-субъединицами (рис. 3.3), что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов 1 (соответственно м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев 2 и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам. Выделяют м 1 -холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м 2 -холинорецепторы (основной подтип м- холинорецепторов в сердце) 3 и м 3 -холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м 2 - и м 3 -холинорецепторами. Поэтому для упрощения в тексте подтипы холинорецепторов, как правило, не будут обозначаться и речь будет идти о м-холинотропных препаратах.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность

1 Мускарин (алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и никотин (алкалоид из листьев табака) оказывают избирательное действие на соответствующие холинорецепторы.

2 М-холинорецепторы нейронов вегетативных ганглиев локализуются вне синапсов.

3 Имеются также пресинаптические м 2 -холинорецепторы (их стимуляция снижает высвобождение ацетилхолина). Кроме того, обнаружены м 4 -холинорецепторы (в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС) и м 5 -холинорецепторы (в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови).

Рис. 3.3. Локализация действия ацетилхолина на модели н-холинорецептора. α-, β-, γ- и δ -субъединицы н-холинорецептора.

Примечание. Ионный канал открывается при взаимодействии 2 молекул ацетилхолина с 2 α -субъединицами.

избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервномышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-бел- ки и вторичные передатчики [циклический аденозинмонофосфат - цАМФ; 1,2- диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат].

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Основные этапы холинергической передачи на примере нервно-мышечных синапсов приведены на рис. 3.4.

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиатора; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический

Рис. 3.4. Нервно-мышечная передача (схема).

В правой части схемы в кружках отмечены электрофизиологические изменения (регистрация потенциалов концевой пластинки), характерные для каждого этапа нервно-мышечной передачи. Вертикальные линии - шкала амплитуды потенциалов (объяснение в тексте). а - состояние покоя. Постсинаптическая мембрана поляризована. Происходит спонтанное выделение небольших количеств ацетилхолина. Регистрируются миниатюрные потенциалы концевой пластинки. Мышца не сокращается; б - под влиянием нервного импульса происходит высвобождение значительных количеств ацетилхолина. Постсинаптическая мембрана деполяризуется. Возникает синаптический потенциал, ограниченный концевой пластинкой. Мышца не сокращается;

гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (табл. 3.1).

Так, на уровне пресинаптических окончаний действуют карбахолин, усиливающий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующий

Рис. 3.4 (продолжение). в - локальный синаптический потенциал переходит в потенциал действия мышцы. Распространяющееся возбуждение приводит к сокращению мышцы; г - мышца сокращена. Происходит реполяризация постсинаптической мембраны. Депо ацетилхолина восстановлены. Синапс готов к передаче возбуждения.

высвобождению медиатора. Транспорт холина через пресинаптическую мембрану (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для анализа механизма действия веществ в эксперименте. Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин,

Таблица 3.1. Примеры фармакологической регуляции синаптической передачи

Примечание. Плюс - стимулирующее действие, минус - угнетающее.

цитизин) и холиноблокирующие (м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, курареподобные) средства. Для угнетения фермента ацетилхолинэстеразы могут быть использованы антихолинэстеразные средства (прозерин и др.). В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу.

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический 1) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы

М-, н-холиномиметики Ацетилхолин Карбахолин

М-, н-холиноблокаторы Циклодол

2. Антихолинэстеразные средства Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид Армин

3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы

М-холиномиметики (мускариномиметические средства) Пилокарпина гидрохлорид Ацеклидин

1 От греч. mimesis - подражание.

М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)

Атропина сульфат Метацин

Платифиллина гидротартрат Ипратропия бромид Скополамина гидробромид

4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы

Н-холиномиметики (никотиномиметические средства) Цититон Лобелина гидрохлорид

Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов

Ганглиоблокирующие средства

Бензогексоний Пентамин Гигроний Пирилен Арфонад Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)

3.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНО-

И НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

3.1.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ

М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)

К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги. Ацетилхолин, являющийся медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моно-четвертичным аммониевым соединениям (см. структуру: R-CH 3). В качестве лекарственного препарата его практически не применяют, так как действует он очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем ацетилхолин (обычно в виде хлорида: Г=С1) широко используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

(CH 3) 3 N + -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OCO-R Г -

а) R=CH 3

б) R=NH 2

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на м- и н-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают его м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др. Все эти эффекты в основном аналогичны наблюдаемым при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов (табл. 3.2). Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием. Н-холиномиметический эффект легко выявляется при блоке м-холинорецепторов (например, м-холиноблокатором атропином). На таком фоне ацетилхолин в больших дозах вместо снижения артериального давления вызывает прессорный эффект за счет возбуждения н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников.

Ацетилхолин оказывает стимулирующее влияние на н-холинорецепторы скелетных мышц. В ЦНС также имеются холинорецепторы, чувствительные к

Таблица 3.2. Основные эффекты, наблюдаемые при раздражении холинергических нервов

1 Холинергические волокна, иннервирующие потовые железы и пилоэректоры, относятся к симпатической иннервации.

ацетилхолину. Следует учитывать, что в очень высоких (нефизиологических) концентрациях ацетилхолин может вызывать угнетение холинергической передачи.

В медицинской практике при глаукоме изредка применяют аналог ацетилхолина карбахолин (см. структуру: R = NH 2 , Г = Cl). Карбахолин отличается от ацетилхолина стойкостью. Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и поэтому действует довольно про- должительно (в течение 1-1,5 ч). Считают, что карбахолин не только оказывает прямое холиномиметическое влияние, но и стимулирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как и ацетилхолина. Определяется он влиянием на м- и н-холинорецепторы.

3.1.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ

М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-, Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ)

См. главу 10 «Противопаркинсонические средства».

3.2. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой. Последняя локализуется в значительных количествах у мест выделения ацетилхолина, в постсинаптической мембране (у окончаний постганглионарных холинергических волокон, у окончаний двигательных нервов, в ЦНС, вегетативных ганглиях и др.). Это способствует быстрому энзиматическому гидролизу ацетилхолина с превращением его в холин и уксусную кислоту.

Ацетилхолинэстераза 1 взаимодействует с ацетилхолином преимущественно в 2 участках молекулы - анионном и эстеразном центрах. С анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром - углерод его карбонильной группы (рис. 3.5).

Рис. 3.5. Взаимодействие ацетилхолина и антихолинэстеразных средств с ацетилхолинэстеразой (схема).

Очевидно, что холинергическая передача в значительной степени зависит от соотношений концентрации выделяющегося ацетилхолина и активности ацетилхолинэстеразы. Одна из возможностей облегчения передачи возбуждения заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы. С этой целью применяют так называемые антихолинэстеразные средства. Основные эффекты их связаны с тем,

1 Ацетилхолинэстераза очищена и выделена в кристаллическом виде; представляет собой белок.

что эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу 1 и, следовательно, препятствуют гидролизу ацетилхолина. Это проявляется более выраженным и продолжительным действием его на холинорецепторы (рис. 3.6). Таким образом, эти препараты действуют аналогично м-, н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через ацетилхолин. Отдельные препараты (например, прозерин) оказывают и некоторое прямое холиномиметическое действие.

Рис. 3.6. Принцип действия антихолинэстеразных средств.

1 Антихолинэстеразные средства угнетают также холинэстеразу (бутирилхолинэстеразу, псевдохолинэстеразу), которая находится в плазме, глиальных элементах, в печени и др. Функция бутирилхолинэстеразы неизвестна. Во всяком случае ясно, что она не принимает участия в гидролизе ацетилхолина, выделяющегося нервными окончаниями.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их можно подразделить на 2 группы:

I. Препараты обратимого действия

Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид

II. Препараты необратимого действия 1 Армин

Ингибирование ацетилхолинэстеразы происходит за счет взаимодействия веществ с теми же участками фермента, с которыми связывается ацетилхолин (см. рис. 3.5). Одни препараты взаимодействуют с анионным и эстеразным центрами (прозерин), другие - только с анионным (эдрофоний) или только с эстеразным центром (большинство фосфорорганических соединений). Кроме того, в связывании антихолинэстеразных средств с ацетилхолинэстеразой значительную роль играет гидрофобное взаимодействие.

Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные средства усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты. М-холино-

1 К веществам необратимого действия, кроме армина, относятся и другие антихолинэстеразные средства из группы ФОС. Термин «необратимое действие» применяется условно, так как эти вещества очень медленно, но все же высвобождаются из связи с ацетилхолинэстеразой.

миметическое действие проявляется в повышении тонуса и сократительной активности ряда гладких мышц (круговая мышца радужной оболочки и ресничная мышца глаза, мышцы бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчных путей и др.). В терапевтических дозах антихолинэстеразные средства обычно вызывают брадикардию, работа сердца снижается, скорость распространения возбуждения по проводящим путям сердца замедляется. Артериальное давление понижается. При введении препаратов в больших дозах может возникнуть тахикардия (влияние на частоту сокращений сердца связано не только с возбуждением его м-холинорецепторов, но также со стимуляцией холинорецепторов симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и центров продолговатого мозга).

Секрецию желез (бронхиальных, пищеварительных, потовых и др.), имеющих холинергическую иннервацию, антихолинэстеразные средства усиливают.

Никотиноподобные эффекты проявляются в отношении нервно-мышечной передачи, вегетативных ганглиев. В малых дозах антихолинэстеразные средства облегчают передачу возбуждения на скелетные мышцы и в вегетативных ганглиях, а в больших дозах оказывают угнетающее действие.

В малых дозах антихолинэстеразные средства стимулируют ЦНС (возникает десинхронизация электроэнцефалограммы, укорачивается время ряда рефлекторных реакций). В больших и особенно в токсических дозах эти вещества угнетают ЦНС.

Значительный практический интерес представляет влияние антихолинэстеразных препаратов на некоторые функции глаза, тонус и моторику желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, нервно-мышечную передачу и на ЦНС.

Антихолинэстеразные средства влияют на глаз следующим образом (рис. 3.7):

а) вызывают сужение зрачков (миоз 1), что связано с опосредованным возбуждением м-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки (m. sphincter pupillae) и сокращением этой мышцы;

б) снижают внутриглазное давление. Последнее является результатом миоза. Радужная оболочка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток внутриглазной жидкости через пространства радужно-роговичного угла (фонтановы) в венозный синус склеры (шлеммов канал);

в) вызывают спазм аккомодации. В данном случае вещества опосредованно стимулируют м-холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение последней расслабляет ресничный поясок (циннову связку), и в связи с этим увеличивается кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

Способность антихолинэстеразных средств снижать внутриглазное давление широко используется при лечении глаукомы.

На моторику желудочно-кишечного тракта антихолинэстеразные средства оказывают стимулирующее влияние, опосредованное через м- и н-холинорецепторы холинергической иннервации и межмышечное (ауэрбахово) сплетение. Тонус и сократительная активность мышц мочевого пузыря также повышаются. Эти эффекты используют для устранения атонии кишечника или мочевого пузыря.

Благодаря облегчению нервно-мышечной передачи антихолинэстеразные препараты эффективны при миастении, а также в качестве антагонистов курареподобных средств антидеполяризующего (конкурентного) типа действия (см. главу 3.4).

1 От греч. myosis - закрывание.

Рис. 3.7. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию. Количеством стрелок обозначена интенсивность оттока внутриглазной жидкости.

Выбор препаратов определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин (неостигмина метилсульфат), физостигмин, армин (их растворы закапывают в конъюнктивальный мешок). Галантамин с этой целью не назначают, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.

Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишечника и мочевого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонистов антидеполяризующих курареподобных средств) обычно выбирают относительно малотоксичные средства прозерин и галантамин, реже - физостигмин.

Через гематоэнцефалический барьер проникают галантамин (нивалин) и физостигмин (третичные амины). В связи с этим при лечении остаточных явлений после перенесенного полиомиелита, когда необходима активация холинергической передачи не только на периферии, но и в ЦНС, используют галантамин.

Имеются данные, что в начальной стадии прогрессирующей деменции (типа болезни Альцгеймера) в пожилом и старческом возрасте физостигмин улучшает память. С этой же целью может быть использован галантамин 1 .

Физостигмин применяют также при отравлении м-холиноблокаторами и центрально действующими веществами (например, некоторыми психотропными средствами), в спектре действия которых есть выраженный м-холиноблокирующий компонент.

Для резорбтивного эффекта могут быть также назначены пиридостигмина бромид (местинон) и оксазил (амбенония хлорид), действующие более продолжительно, чем прозерин.

Эдрофоний (тензилон) действует очень кратковременно и используется в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов.

Возможно отравление антихолинэстеразными препаратами. Оно связано в основном с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холинорецепторов. Наиболее часто отравления наблюдаются при применении ФОС 2 , которые вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. Острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего следует удалить ФОС с мест введения. Если это кожный покров или слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. При попадании веществ в пищеварительный тракт промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно, до исчезновения выраженных проявлений интоксикации. Если ФОС поступили в кровь, следует ускорить их выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эффективными способами очищения крови от ФОС являются гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ.

Важный компонент лечения острых отравлений ФОС - применение м-холиноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства; см. главу 3; 3.3), а также так называемых реактиваторов холинэстеразы. К последним относится ряд соединений, содержащих в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим (тримедоксима бромид, ТМВ-4), изонитрозин. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент и восстанавливая его физиологическую активность. Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает в ЦНС, а третичный амин изонитрозин - хорошо.

Следует учитывать, что реактиваторы холинэстеразы эффективны лишь при применении в первые часы после отравления, в более поздние сроки они восста-

1 Для лечения болезни Альцгеймера предложен антихолинэстеразный препарат ривастигмин (экселон). Ацетил- и бутирилхолинэстераза мозга являются основными мишенями для его ингибирующего действия. В эксперименте было показано, что ривастигмин в 10 раз активнее ингибирует ацетилхолинэстеразу гиппокампа и коры головного мозга, чем периферических тканей (сердца, скелетных мышц и др.). В итоге частично восстанавливается холинергическая передача нервных импульсов в ЦНС. Курсовое применение препарата способствует улучшению состояния больных, снижая проявления болезни Альцгеймера.

2 К ФОС, помимо ряда лекарственных препаратов, относится также большая группа инсектицидов - средств, применяемых для уничтожения насекомых (лат. insectum - насекомое, caedere - убивать), и других препаратов, используемых в сельском хозяйстве (фунгициды, гербициды, дефолианты и пр.). Широкое распространение получили такие инсектициды, как хлорофос, карбофос, дихлофос и др.

навливают лишь часть ацетилхолинэстеразы. В связи с тем, что действие этих препаратов развивается недостаточно быстро, при отравлении ФОС наиболее целесообразно комбинированное применение реактиваторов холинэстеразы и м-холиноблокаторов. Назначают реактиваторы холинэстеразы парентерально. При необходимости их вводят несколько раз.

Кроме того, следует проводить симптоматическую терапию. Необходимо постоянно следить за дыханием больного. Учитывая, что ФОС вызывают гиперсекрецию желез, следует проводить туалет полости рта и удалять секрет из трахеи и бронхов. При необходимости применяют вспомогательное или искусственное дыхание. При психомоторном возбуждении вводят аминазин, диазепам, натрия оксибутират и другие препараты угнетающего типа действия.

3.3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ

НА МУСКАРИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

3.3.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, ИЛИ МУСКАРИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холинорецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве лекарственного средства не используется.

В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко применяют пилокарпин и ацеклидин, которые относятся к третичным аминам (см. химические структуры).

Пилокарпин - алкалоид, содержащийся в Pilocarpus pennatifolius Jaborandi, произрастающем в Южной Америке. Получен синтетически; является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении вегетативных холинергических нервов (табл. 3.3). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез. Он суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает спазм аккомодации (см. рис. 3.7). Таким образом, указанные параметры изменяются так же, как и при воздействии антихолинэстеразных средств. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холинорецепторы мышц глаза, а антихолинэстеразные вещества - опосредованное, благодаря ингибированию ацетилхолинэстеразы. В практической медицине пилокарпин применяют местно в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют.

Ацеклидин - синтетический м-холиномиметик прямого действия. Это сложный эфир 3-оксихинуклидина (см. структуру). Применяется для местного и резорбтивного действия. Назначают ацеклидин при глаукоме (может вызывать некоторое раздражение конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки.

При передозировке ацеклидина и других м-холиномиметиков в качестве физиологических антагонистов используют м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Химические структуры некоторых веществ, влияющих на мускариночувствительные холинорецепторы

Таблица 3.3. Некоторые эффекты агонистов и антагонистов м-холинорецепторов

1 Эффект опосредуется через NO (эндотелиальный релаксирующий фактор), образующийся при стимуляции м-холинорецепторов эндотелиальных клеток.

3.3.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, ИЛИ АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)

М-холиноблокаторы - это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является атропин. В связи с этим нередко м-холиноблокаторы называют атропиноподобными средствами. Основные эффекты м-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон). Кроме того, они блокируют м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через гематоэнцефали- ческий барьер).

Принцип действия м-холиноблокаторов заключается в том, что, блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина 1 . М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения

1 Блокируя пресинаптические м-холинорецепторы, м-холиноблокаторы несколько повышают высвобождение ацетилхолина. Однако этот эффект не проявляется, так как постсинаптические м-холинорецепторы блокированы.

Рис. 3.8. Красавка обыкновенная (белладонна) - Atropa belladonna L. (содержит алкалоиды атропин, гиосциамин, скополамин и др.).

холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ).

Химически м-холиноблокаторы представляют собой третичные амины и четвертичные аммониевые соли (см. структуры). М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является атропин - алкалоид, содержащийся в ряде растений: красавке (Atropa belladonna; рис. 3.8), белене (Hyoscyamus niger), дурмане (Datura stramonium). Химически это сложный эфир тропина и D,L-тропо- вой кислоты 1 (см. структуру). Получен синтетическим путем. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства. Блокируя м-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинергических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные органы. На фоне его действия снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря.

Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки является расширение зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затрудняется, и внутриглазное давление может повышаться (особенно при глаукоме). Блокада м-холинорецепторов ресничной мышцы приводит к ее расслаблению, в результате чего натяжение ресничного пояска (цинновой связки) возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации, и глаз устанавливается на дальнюю точку видения (см. рис. 3.7).

Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца. Возникает тахикардия, которая объясняется уменьшением холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации. Одновременно устраняются или предупреждаются отрицательные рефлексы на сердце, эфферентной дугой которых являются блуждающие нервы. Улучшается атриовентрикулярная проводимость. На сосуды и артериальное давление атропин практически не влияет, но препятствует гипотензивному действию холиномиметических веществ 2 .

К важнейшим свойствам атропина относится подавление секреции желез - бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных (особенно слюнных), потовых

1 Атропин представляет собой смесь L- и D-гиосциамина.

2 Тонус большинства сосудов регулируется только за счет адренергической иннервации. Вместе с тем в таких сосудах имеются не получающие иннервации м-холинорецепторы. В эксперименте показано, что в эндотелии расположены м-холинорецепторы, возбуждение которых вызывает расши- рение сосудов. Последнее связано с высвобождением эндотелиального релаксирующего фактора - NO.

и слезных. Проявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.

Помимо блокады холинергической иннервации желез, атропин устраняет стимулирующее действие на них холиномиметических веществ. Стимулирующее влияние на секрецию желез соединений с иным механизмом действия, в том числе и биогенных (например, гистамина), после введения атропина существенно не изменяется. По этой же причине практически не нарушается секреторная функция молочных желез, которая регулируется гормонами.

Атропин обладает некоторой анестезирующей активностью, что выявляется при местном его применении.

Атропин препятствует проявлению эффектов эндогенного ацетилхолина и антихолинэстеразных средств, связанных с возбуждением м-холинорецепторов ЦНС. В связи с центральными холиноблокирующими свойствами он оказывает благоприятное влияние при некоторых двигательных расстройствах (при паркинсонизме), блокируя холинорецепторы экстрапирамидной системы 1 .

Атропин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а также со слизистых оболочек. Выводятся атропин и его метаболиты в основном почками. Длительность резорбтивного действия препарата - примерно 6 ч. При местном нанесении на слизистую оболочку глаза аккомодация нарушается на 3-4 дня, мидриаз сохраняется 7 дней и более.

Применяют атропин в качестве спазмолитика при спазмах гладкомышечных органов: пищеварительного тракта, желчных протоков. Спастические явления, сопровождающиеся болями (колики), после приема атропина уменьшаются или исчезают. Эффективен он и при бронхоспазмах.

Способность атропина понижать секрецию желез используют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов).

Широкое применение атропина для так называемой премедикации перед оперативными вмешательствами также связано с его способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез. Кроме того, блокируя м-холинорецепторы сердца (так называемое ваголитическое действие), атропин предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, в том числе возможность его рефлекторной остановки (например, при использовании средств для ингаляционного наркоза, раздражающих верхние дыхательные пути).

М-холиноблокирующее действие на сердце благоприятно при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, в отдельных случаях при стенокардии.

В глазной практике мидриатический эффект атропина используют для диагностических целей (для исследования сетчатки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоциклита и др.).

Атропин показан при лечении отравлений м-холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами.

Побочные эффекты атропина являются в основном результатом его м-холиноблокирующего действия. Чаще всего они проявляются сухостью полости рта, нарушением аккомодации, тахикардией. Возможны повышение внутриглазного

1 Существует специальная группа веществ, блокирующих преимущественно холинорецепторы ЦНС - центральные холиноблокаторы. К ним относятся некоторые анксиолитики (амизил), ряд веществ, применяемых для лечения паркинсонизма (циклодол), и др.

давления (атропин противопоказан при глаукоме), обстипация 1 , нарушение мочеотделения.

При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием вещества на ЦНС. Отмечается сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением глотания, речи. Кожа становится сухой. Температура тела повышается. Зрачки широкие, типична фотофобия 2 . Характерны двигательное и речевое возбуждение, нарушение памяти и ориентации, бывают галлюцинации. Протекает отравление по типу острого психоза.

Отравления атропином чаще бывают у детей. Возникают они при передозировке препарата или в результате поедания плодов растений, содержащих этот алкалоид (красавка, белена). Лечение состоит в удалении невсосавшегося атропина из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, танин, активированный уголь, солевые слабительные), ускорении выведения вещества из организма (форсированный диурез, гемосорбция) и применении физиологических антагонистов (например, антихолинэстеразных средств, хорошо проникающих в ЦНС). При выраженном возбуждении назначают диазепам (сибазон), иногда барбитураты кратковременного действия. В случае чрезмерной тахикардии целесообразно применение β-адреноблокаторов. Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением. При необходимости налаживают искусственное дыхание. Вследствие фотофобии таких больных целесообразно помещать в затемненное помещение.

Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), например экстракты (густой и сухой).

К естественным атропиноподобным алкалоидам относится также скополамин (L-гиосцин). Химически он представляет собой сложный эфир скопина и L-троповой кислоты. Содержится скополамин в Scopolia carniolica и в небольших количествах в тех же растениях, в которых имеется атропин. Обладает выраженными м-холиноблокирующими свойствами. Если атропин сильнее влияет на сердце, бронхи, пищеварительный тракт, то скополамин - на глаза и секрецию ряда экскреторных желез. Действует скополамин менее продолжительно, чем атропин.

По влиянию на ЦНС скополамин существенно отличается от атропина. В терапевтических дозах скополамин обычно вызывает успокоение, сонливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны.

Применяется по тем же показаниям, что и атропин, в том числе для премедикации перед операцией (обычно в сочетании с морфином), а также для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»), иногда - при паркинсонизме.

Для глазной практики предложен синтетический атропиноподобный препарат гоматропин (сложный эфир тропина и миндальной кислоты). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации. Действует менее продолжительно, чем атропин (15-20 ч).

Еще более кратковременный эффект вызывает тропикамид (2-6 ч).

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья, относится также платифиллин (производное метилпирролизидина). Содержится в крестовнике широколистном (Senecio platyphyllus). По м-холиноблокирующей активности уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое мио-

1 Запор. От лат. obstipatio - наполнение.

2 Светобоязнь. От греч. phos, род. п. photos - свет, phobos - страх, боязнь.

тропное спазмолитическое (папавериноподобное) действие. Угнетает сосудодвигательный центр.

Применяют платифиллин главным образом в качестве спазмолитического средства при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников. Назначают также для уменьшения патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов. Иногда платифиллин используют в офтальмологии. Он вызывает непродолжительное расширение зрачка. На аккомодацию влияет мало.

По продолжительности действия на глаз рассмотренные препараты можно расположить в следующем порядке: атропин > скополамин > гоматропин > платифиллин > тропикамид.

Синтетический препарат метацин является моно-четвертичным аммониевым соединением. В связи с этим он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому все его эффекты обусловлены в основном периферическим м-холиноблокирующим действием. На ЦНС не влияет. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим эффектом. По влиянию на глаз значительно слабее атропина.

Применяют метацин для резорбтивного действия в качестве спазмолитика при бронхиальной астме, язвенной болезни, печеночной колике, для премедикации в анестезиологии (уменьшает секрецию бронхиальных желез, блокирует передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце, бронхи).

К четвертичным аммониевым соединениям относятся также ипратропия бромид и тровентол, применяемые в качестве бронходилататоров (см. главу 13).

Перечисленные препараты относятся к неизбирательным м-холиноблокаторам. Вместе с тем синтезированы препараты, блокирующие преимущественно м 1 -холинорецепторы (например, пирензепин). Их применяют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. главу 15.3).

3.4. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ

НА НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Никотиночувствительные холинорецепторы (н-холинорецепторы) имеют разнообразную локализацию. Они принимают участие в передаче эфферентных импульсов в вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников, нервномышечных синапсах, в хеморецепции и генерации афферентных импульсов в каротидном клубочке, а также в межнейронной передаче возбуждения в ЦНС.

Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что, по-видимому, обусловлено различиями в их структурной организации. На этом основана возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервномышечных синапсов, ЦНС.

Вещества, стимулирующие н-холинорецепторы, называют н-холиномиметиками (никотиномиметиками), а блокирующие - н-холиноблокаторами (никотиноблокаторами).

3.4.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ

ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелин и цитизин (см. химические структуры). Они оказывают двухфазное действие на н-холинорецепторы (стадия возбуждения сменяется угнетающим эффектом).

Никотин - алкалоид листьев табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica); по химическому строению представляет собой пиридинметилпирролидин.

Терапевтической ценности не имеет. Используется в экспериментальной фармакологии для анализа механизма действия веществ. Кроме того, в связи с широким распространением курения табака знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет значение в токсикологическом отношении.

Никотин влияет как на периферические, так и на центральные н-холинорецепторы. Особенно чувствительны к нему н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Первая фаза (возбуждение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет.

Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина.

В малых дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина, в больших - вызывает противоположный эффект. В дозах, значительно превышающих необходимые для воздействия на вегетативные ганглии, он сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

Выраженное влияние никотин оказывает и на ЦНС. При этом также наблюдается двухфазность действия: при применении его в малых дозах преобладает возбуждение, а в больших - торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъективное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах никотин вызывает судороги.

Антидиуретический эффект никотина также связывают с его центральным действием (по-видимому, увеличивается выделение антидиуретического гормона задней доли гипофиза).

Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от периферического, так и от центрального действия.

Частота сердечных сокращений сначала снижается (возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем увеличивается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и выделение из мозгового слоя надпочечника адреналина).

В низких дозах никотин повышает артериальное давление. Это обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина и прямым сосудосуживающим миотропным влиянием вещества.

При действии никотина часто возникает тошнота (центрального происхождения); возможна рвота. Моторика кишечника повышается. В больших дозах никотин снижает тонус кишечника.

Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышается, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается привыкание.

Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его в организме подвергается биотрансформации, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин и продукты его превращения выводятся с мочой в первые 10-15 ч. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами.

При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное давление по-

вышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги. Помощь в основном направлена на поддержание дыхания, так как смерть наступает от паралича центра дыхания. Наиболее целесообразно обеспечить искусственное дыхание на срок, необходимый для детоксикации никотина.

Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением табака. Однако следует учитывать, что табачный дым содержит и другие токсичные вещества. Симптоматика хронического отравления довольно разнообразна. Типичны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей. Наблюдается гиперсаливация. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстой кишки повышается.

Среди изменений со стороны кровообращения, помимо повышения артериального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблюдаются со стороны высшей нервной деятельности.

Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует развитию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др. Повышаются преждевременная смертность и инвалидизация лиц, злоупотребляющих курением табака.

Из числа н-холиномиметиков в качестве лекарственных средств иногда используют лобелин и цитизин, являющиеся стимуляторами дыхания рефлекторного действия.

Лобелин - алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata. По химическому строению относится к третичным аминам. Оказывает холиномиметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает центр дыхания (и ряд других центров продолговатого мозга). Сначала кратковременно снижает артериальное давление (активируются центры и ганглии блуждающих нервов), а затем повышает его (в основном за счет стимулирующего влияния на симпатические ганглии и мозговое вещество надпочечников).

Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при назначении цитизина - алкалоида, содержащегося в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata).

По химической структуре цитизин относится ко вторичным аминам. По основным видам действия, связанным со стимуляцией н-холинорецепторов, ана-

логичен лобелину. В высоких концентрациях эти алкалоиды угнетают н-холинорецепторы. 0,15% раствор цитизина выпускается под названием цититон.

Оба препарата иногда применяют для стимуляции дыхания (если рефлекторная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводят внутривенно. Действие их очень кратковременно.

Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов ряда препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин содержится в таблетках «Табекс», лобелин - в таблетках «Лобесил»).

3.4.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ И(ИЛИ) СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ИОННЫЕ КАНАЛЫ

К этой группе относятся ганглиоблокирующие средства, блокаторы нервномышечных синапсов и некоторые центральные холиноблокаторы.

а) Средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы)

Ганглиоблокирующие средства блокируют симпатические и парасимпатические ганглии, а также н-холинорецепторы клеток мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка (рис. 3.9).

Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следующими группами (см. структуры).

1. Бис-четвертичные аммониевые соединения Бензогексоний 1 Пентамин Гигроний

2. Третичные амины Пирилен 2 Пахикарпина гидройодид

1 Аналогичные препараты в виде дийодидов и дибромидов выпускаются под названиями: гексаметоний, гексоний и др.

2 Аналогичный препарат в виде битартрата выпускается за рубежом под названиями пемпидин и др.

Рис. 3.9. Возможные места свя- зывания агонистов и антагонистов.

По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам. Имеются данные о том, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокируют открытые ионные каналы, а не н-холинорецепторы. Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора; рис. 3.10).

К основным эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтическое значение, относятся следующие. В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов (напри- мер, сосудов нижних конечностей) ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях. Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. Блокирующее влияние ганглиоблока- торов на вегетативные ганглии является причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы.

Следует учитывать, что выраженность ганг- лиоблокирующего эффекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответствующих центров. Так, если в эксперименте разрушить сосудодвигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижение ар- териального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергической (симпатической) иннервации эффект будет четко выражен.

Имеются две разновидности препаратов. Одни из них предназначены для длительного применения. Основные требования к таким веществам заключаются в следующем. Они должны обладать высокой актив- ностью при различных путях введения, большой продолжительностью действия, низ- кой токсичностью и отсутствием серьезных побочных эффектов. Желательно, чтобы привыкание к ним развивалось возможно медленнее или совсем не возникало.

Из указанных препаратов для длительного применения более удобны третичные амины, например пирилен (пемпидина тозилат). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной активностью и значительной продолжительностью действия (8 ч и более). По активности он аналогичен бензогексонию (см. ниже), но менее токсичен. При назначении третичных аминов следует учитывать, что в отличие от четвертичных аммониевых солей они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это свойство может явиться

Рис. 3.10. Основная локализация действия холиноблокаторов. Приведены только постсинаптические рецепторы и н-холинорецепторы синокаротидной зоны.

причиной их отрицательного влияния на функции ЦНС (при использовании пирилена иногда наблюдаются скоропреходящие психические нарушения, тремор и др.).

К третичным аминам относится также ганглиоблокатор пахикарпина гидройодид. Это соль алкалоида, содержащегося в софоре толстоплодной (Sophora pachycarpa). Характеризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью действия. Оказывает также стимулирующее влияние на миометрий. Хорошо всасывается из тонкой кишки.

Бис-четвертичная аммониевая соль - бензогексоний обладает достаточно высокой активностью, выраженной избирательностью действия, но продолжительность эффекта невелика (3-4 ч). Кроме того, в желудочно-кишечном тракте бензогексоний всасывается плохо. В связи с этим наиболее целесообразно парен-

теральное введение, что является существенным его недостатком. Аналогичными свойствами обладает пентамин (азаметония бромид, пендиомид). Он несколько уступает бензогексонию по активности и продолжительности действия.

Рассмотренные ганглиоблокирующие средства применяют при язвенной болезни, облитерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии, редко - при гипертонической болезни (в основном при гипертензивных кризах).

Для практической медицины большой интерес представляют препараты для кратковременного применения. В этом случае обычно используют ганглиоблокаторы, вызывающие кратковременный эффект (10-20 мин). К ним относятся гигроний и арфонад (триметафана камфорсульфонат 1). Как и прочие ганглиоблокаторы, они понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гистамина и обладает некоторым прямым миотропным сосудорасширяющим эффектом. Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблокирующим действием. Кроме того, он в 5-6 раз менее токсичен, чем арфонад.

Ганглиоблокаторы кратковременного действия используют для управляемой гипотензии. Вводят их в вену капельно или дробно. После прекращения введения веществ артериальное давление быстро (через 10-15 мин) достигает исходного уровня. В хирургии управляемая гипотензия благоприятствует выполнению операций на сердце и сосудах и улучшает кровоснабжение периферических тканей. Снижение артериального давления и уменьшение кровотечения из сосудов операционного поля облегчают проведение таких операций, как тиреоидэктомия, мастэктомия и др. В нейрохирургии важно, что гипотензивный эффект этих веществ уменьшает возможность развития отека мозга.

Кроме того, применение ганглиоблокаторов в известной степени предупреждает возможность отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние органы, что может иметь место при оперативных вмешательствах.

Побочное действие, наблюдаемое при применении ганглиоблокаторов, связано главным образом с угнетением вегетативных ганглиев. Одним из типичных побочных эффектов является ортостатический коллапс. Он развивается при резком изменении положения тела в пространстве (например, при переходе из горизонтального в вертикальное положение, когда происходит выраженное и быстрое снижение артериального давления). В результате чрезмерной гипотензии может возникнуть обморок. Для предупреждения ортостатического коллапса больным рекомендуют после приема препарата лежать в течение 2 ч. При использовании ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, что может приводить к запору (обстипации). Не исключена возможность паралитического илеуса 2 . Могут быть мидриаз, нарушение аккомодации, дизартрия 3 , дисфагия 4 , задержка мочеиспускания.

Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встречаются редко. Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в подаче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, а также во введении прозерина, являющегося антагонистом этих веществ. С целью повышения артериального давления следует использовать α-адреномиметические средства (см. главу 4; 4.1). Вещества,

1 У арфонада роль катионного центра выполняет положительно заряженный атом серы.

2 Непроходимость (заворот) кишечника. От греч. eileo - поворачиваю.

3 Расстройство членораздельной речи. От греч. dys - отрицание, arthroo - соединяю, сочленяю.

4 Расстройство глотания. От греч. phagia - поедание.

возбуждающие м-холинорецепторы (например, карбахолин, ацеклидин), могут оказаться полезными при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики желудочно-кишечного тракта, атонии мочевого пузыря.

При длительном применении ганглиоблокаторов к ним обычно развивается привыкание (к пирилену медленнее, чем к четвертичным аммониевым соединениям).

Ганглиоблокирующие вещества противопоказаны при гипотензии, выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровообращения, глаукоме, пониженной функции почек, органических поражениях миокарда.

ЕВГЕНИЙ ВЕНЦЕСЛАВОВИЧ ПЕЛИКАН (1824-1884).

Известен своими работами по изучению механизмов действия кураре и препаратов строфанта.

б) Средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные средства, или миорелаксанты периферического действия 1)

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобные средствами.

Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке (см. рис. 1.8). В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине (см. табл.

Кураре содержит значительное число различных алкалоидов; одним из основных является тубокурарин (соответствующий препарат получают из растительного сырья). Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов - синтетических, полусинтетических и получаемых из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

По химическому строению большинство курареподобных средств относятся к четвертичным аммониевым соединениям. Наиболее широко применяют следующие препараты: тубокурарина хлорид 2 , панкурония бромид, пипекурония бромид, атракурий, дитилин 3 .

У четвертичных аммониевых соединений имеются 2 катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концен-

1 Миорелаксанты - вещества, расслабляющие мышцы. От греч. mys - мышцы и лат. relaxatio - ослабление. Наряду с миорелаксантами периферического действия существуют миорелаксанты центрального действия, например мидокалм (толперизон), сирдалуд (тизанидин), диазепам (см. анксиолитики).

2 Синоним: тубарин. У тубокурарина один атом азота является четвертичным, другой - третичным.

3 Аналогичные препараты в виде дихлоридов и дибромидов известны под названиями: суксаметония хлорид, листенон, миорелаксин, сукцинилхолиния хлорид и др.

трации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центра-

ми отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4-1,5 нм (14-15 Ǻ; примерно соответствует длине цепи из 10 углеродных атомов). Известны препараты с иным расстоянием между катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковым расстоянием между анионными центрами холинорецепторов.

Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, они могут быть представлены следующими основными группами (рис. 3.11).

1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония бромид

2) Деполяризующие средства Дитилин

Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан), векуроний, атракурий. Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.

Активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия.

Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями - фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.

Отдельные курареподобные средства характеризуются смешанным типом действия (могут сочетаться деполяризующие и антидеполяризующие свойства).

Рис. 3.11. Механизмы действия курареподобных средств (объяснение в тексте). а - антидеполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, стабилизируют постсинаптическую мембрану; нервно-мышечная передача блокируется; б - деполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны; нервно-мышечная передача блокируется.

Как отмечалось, для курареподобных средств основным является их миопаралитическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) основные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин.

Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство из них в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к

действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуроний).

По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на 3 группы: короткого действия (5-10 мин) - дитилин; средней продолжительности (20-30 мин) - атракурий, векуроний; длительного действия (30-40 мин и более) - тубокурарин, пиперкуроний, панкуроний.

Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин). Последние, блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Это, как уже отмечалось, приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с н-холинорецепторами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться пимадином (4-аминопиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.

Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.

Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем некоторые из них могут влиять и на другие холинергические синапсы. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.

Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.

При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли, что считается результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполяризующих препаратов.

Ганглиоблокирующего влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая артериальное давление.

Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.

На ЦНС большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений влияния не оказывают (плохо проникают через гематоэнцефалический барьер).

Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.

Отдельные вещества подвергаются в организме ферментативному расщеплению. Ранее отмечалось, что дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками.

Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении различных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.

В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешательства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия.

Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление под их влиянием может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типично появление тахикардии (панкуроний). Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышается внутриглазное давление (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6-8 ч и более вместо обычных 5-10 мин).

Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.

Продолжение табл.

Холинорецепторами называют молекулы клетки, которые реагируют на медиатор ацетилхолин. Холинорецепторы по своей природе являются гликопротеинами и состоят из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов клетки являются молчащими (избыточными): в скелетных мышцах количество избыточных рецепторов колеблется от 40 до 99%, а в гладкомышечных клетках от 90 до 99%.

В 1914 г. сэр HenryDaleустановил, что в тканях имеются 2 типа холинорецепторов. Рецепторы, которые стимулировались мускарином (ядом мухомораAmanita muscaria ) получили название мускариновых (М-холинорецепторов). Рецепторы, которые стимулировал никотин (яд табакаNicotiana tabacum ) получили название никотиновых (Н-холинорецепторов).

Никотиновые холинорецепторы. Являются пентамерными белками, т.е. состоят из 5 субъединиц и относятся к семейству мембранных рецепторов, связанных с ионными каналами.-субъединица рецептора содержит активный центр для связывания ацетилхолина и воротные механизмы, которые открывают и закрывают ионный канал. Субъединицы,,иформируют сам ионный канал в мембране, который пропускает ионы натрия. В состав рецептора всегда входят 2-субъединицы и 3 канальных субъдиницы белка. Методом молекулярного клонирования было установлено, что имеется 2 активных центра Н-холинорецепторов (поэтому активация рецептора происходит только после того, как с ним свяжется 2 молекулы ацетилхолина):

Н Н -холинорецепторы – располагаются в мембранах нейронов, состоят из 2и 3субъединиц.

Н М -холинорецепторы – располагаются в скелетных мышцах, состоят из 2-субъединиц и канального комплекса,,.

Мускариновые холинорецепторы. Относятся к семейству мембранных рецепторов, связанных сG-белками. Методом молекулярного клонирования было установлено, что имеется 5 типов М-холинорецепторов, которые могут быть объединены в 2 группы:

Семейство М 1 , М 3 , М 5 -холинорецепторов – связано сG q -белком и передает сигнал на фосфолипазу С, которая гидролизует фосфатидилинозитол бифосфат (PIP 2) до инозитол трифосфата (IP 3) и диацилглицерола (DAG). В дальнейшемIP 3 обеспечивает мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных депо и активацию кальций-зависимых ферментов, аDAGактивирует протеинкиназу С, которая фосфорилирует ряд внутриклеточных белков, изменяя их активность.

Семейство М 2 и М 4 -рецепторов связано сG i -белками, которые снижают активность аденилатциклазы, а через-субъединицы эти белки активируют К + -каналы и блокируют работу Са 2+ -каналов клетки.

Подробная характеристика холинорецепторов, а также специфических эффекты их активации представлены в таблице 2.

Основные этапы холинергической передачи и их фармакологическая коррекция

1. Синтез и депонирование медиатора. Ацетилхолин синтезируется в пресинаптических окончаниях из ацетил-КоА и холина. В цитоплазме пресинаптического окончания содержится большое количество митохондрий, здесь путем окислительного декарбоксилирования-кетокислот синтезируется ацетил-КоА. Холин поступает в клетку извне благодаря специальному трансмембранному переносчику. Транспорт холина в нейрон сопряжен с переносом ионов натрия и может быть блокирован гемихолином.

Таблица 2. Сравнительная характеристика холинорецепторов клетки.

Примечание: -бунгаротоксин – яд тайваньской гадюки Bungaris multicintus и кобры Naja naja .

PTMA – фенилтриметиламмоний

DMPP – диметилфенилпиперазин

HHSDP – гексагидросиладифенол

АВУ – атриовентрикулярный узел

САУ – синоаурикулярный узел

Синтез ацетилхолина проводит особый фермент холинацетилтрансфераза, путем ацетилирования холина. Образовавшийся ацетилхолин поступает в везикулы при помощи антипортера переносчика в обмен на протон. Работа этого переносчика может быть заблокирована векзамиколом. Обычно в каждой везикуле содержится от 1.000 до 50.000 молеукл ацетилхолина, а общее число везикул в пресинаптическом окончании достигает 300.000.

2. Выделение медиатора. Во время фазы покоя, через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты медиатора (изливается содержимое 1 везикулы). Одна молекула ацетилхолина способна вызвать изменение потенциала мембраны всего на 0,0003 мВ, а то количество, которое содержится в 1 везикуле – на 0,3-3,0 мВ. Такие миниатюрные сдвиги не вызывают развития биологического ответа, но поддерживают физиологическую реактивность, тонус ткани-мишени.

Активация синапса происходит в тот момент, когда на пресинаптическую мембрану приходит потенциал действия. Под влиянием потенциала мембрана деполяризуется и это вызывает открытие воротного механизма медленных кальциевых каналов. По этим каналам ионы Са 2+ поступают в пресинаптическое окончание и взаимодействуют с особым белком в мембране везикул – синаптобревином (VAMP). Синаптобревин переходит в активированное состояние и начинает выполнять роль своеобразного «крючка» или якоря. Этим якорем везикулы фиксируются к пресинаптической мембране в тех местах, где лежат особые белки –SNAP-25 и синтаксин-1. В последующем эти белки инициируют слияние мембраны везикул с мембраной аксона и выталкивают медиатор в синаптическую щель подобно поршню насоса. При прохождении потенциала действия через пресинаптическую мембрану одновременно опустошаются 2.000-3.000 везикул.

Схема 4. Передача сигнала в холинергическом синапсе. ХАТ – холинацетилтрансфераза, В 1 – тиамин, Ach – ацетилхолин, М 1 -Хр – М 1 -холинорецепторы, АХЭ – ацетилхолинэстераза, ФлС – фосфолипаза С, PIP 2 – фосфатидилинозитол бифосфат, IP 3 – инозитол трифосфат, DAG – диацилглицерол, PkC – протеинкиназа С, Б – белок-фермент, Б-РО 4 – фосфорилированная форма белка-фермента.

Процесс выделения медиатора может быть нарушен под влиянием ботулотоксина (токсин бактерий Clostridium botulinum ). Ботулотоксин вызывает протеолиз белков, участвующих в выделении медиатора (SNAP-25, синтаксин, синаптобревин).-латротоксин – яд паука «черная вдова» связывается с белкомSNAP-25 (нейрексином) и вызывает спонтанный массивный экзоцитоз ацетилхолина.

3. Развитие биологического ответа. В синаптической щели путем диффузии ацетилхолин поступает к постсинаптической мембране, где активирует холинорецепторы. При взаимодействии с Н-холинорецепторами происходит открытие натриевых каналов и на постсинаптической мембране генерируется потенциал действия.

В том случае, если ацетилхолин активирует М-холинорецепторы, сигнал передается через систему G-белков на фосфолипазу С, ионные каналы К + и Са 2+ и все это приводит в конечном итоге к изменению поляризации мембраны, процессов фосфорилирования внутриклеточных белков.

Помимо постсинаптической мембраны ацетилхолин может воздействовать на холинорецепторы пресинаптической мембраны (М 1 и М 2). При активации ацетилхолином М 1 -пресинаптического рецептора выделение медиатора усиливается (положительная обратная связь). Роль М 2 -холинорецепторов на пресинапетической мембране недостаточно ясна, полагают, что они могут тормозить секрецию медиатора.

Развитие биологического ответа можно вызвать при введении лекарственных веществ, которые стимулируют холинорецепторы или предотвратить, если ввести средства, блокирующие эти рецептры. Повлиять на развитие эффекта можно и не затрагивая рецепторы, а воздействуя лишь на пострецепторные механизмы:

Токсин коклюшной палочки может активировать G i -белок и снижать активность аденилатциклазы на затрагивая М-холинорецептор;

Токсин холерного вибриона может активировать G s -белок и повышать активность аденилатциклазы;

Дитерпен форсколин из растения Coleus forskohlii способен непосредственно активировать аденилатциклазу в обход рецепторов иG-белков.

4. Окончание действия медиатора. Время существования ацетилхолина в синаптической щели составляет всего 1 мС, после чего он подвергается гидролизу до холина и остатка уксусной кислоты. Уксусная кислота быстро утилизируется в цикле Кребса. Холин в 1.000-10.000 раз менее активен, чем ацетилхолин, 50% его молекул подвергаются обратному захвату в аксон для ресинтеза ацетилхолина, остальная часть молекул включается в состав фосфолипидов.

Гидролиз ацетилхолина осуществляет особый фермент – холинэстераза. В настоящее время известно 2 его изоформы:

Ацетилхолинэстераза (AChE) или истинная холинэстераза – осуществляет высокоспецифичный гидролиз ацетилхолина и локализуется на постсинаптической мембране холинергических синапсов.

Бутирилхолинэстераза (ButChE) или псевдохолинэстераза – осуществляет низкоспецифичный гидролиз эфиров. Локализуется в плазме крови и перисинаптическом пространстве.

Сравнительная характеристика этих ферментов представлена в таблице 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика холинэстераз.