Транквилизаторы применяются в лечении широкого спектра психических расстройств.

• Неврозоподобные и реактивные состояния с выраженной тревогой, страхами или навязчивостями;

  Панические атаки;

  Депрессии различной этиологии;

  Реактивные психозы;

  Шизофрения и шизоаффективные психозы;

  Эпилепсия;

  Алкогольная абстиненция;

  Нарушения сна и др.

Побочные эффекты транквилизаторов: сонливость, головокружение, неуверенность походки; мышечная слабость; при длительном применении снижение либидо; иногда - нарушения менструального цикла, кожный зуд, соматовегетативные расстройства (гипотензия, тошнота, запоры); усугубление субдепрессивных расстройств.

17. Классификация снотворных средств, эффекты, показания, нежелательные эффекты.

Классификация

Агонисты ГАМК А (бензодиазепиновых) рецепторов:

• Бензодиазепины: Нитразепам,Лоразепам,Нозепам,Темазепам,Диазепам,Феназепам,Флурозепам;

  Препараты разного химического строения: Золпидем,Зопиклон,Залеплон.

Снотворные средства с наркотическим типом действия:

• Гетероциклические соединения, барбитураты: Фенобарбитал,Этаминал натрия;

  Алифатические соединения: хлоралгидрат;

Отдельные препараты других групп:

• Блокаторы H 1 гистаминовых рецепторов: Димедрол,Доксиламин;

  Средства для наркоза: натрия оксибутират;

  Препараты гормона эпифиза мелатонина.

Снотворные делятся на три класса. Снотворные первого класса (поколения) представлены барбитуратами, антигистаминными препаратами и лекарственными средствами, содержащими бром (бромизовал, например). Барбитураты взаимодействуют с рецепторами барбитуратов, расположенными на хемозависимых ионных каналах для ионов хлора, причём нейромедиатором для этих каналов является ГАМК. Барбитураты взаимодействуют с указанными рецепторами, что приводит к увеличению чувствительности хемозависимых каналов к ГАМК и приводит к увеличению периода открытия ионных каналов для ионов хлора - нервная клетка поляризуется и теряет активность. Действие барбитуратов, однако, не селективно, и они вызывают не только седативно-снотворный эффект, но и миорелаксацию, противосудорожное действие и анксиолитическое на всём интервале доз. Барбитураты широко варьируют по продолжительности действия. Сон, вызываемый барбитуратами, отличается от естественного. Антигистаминные средства блокируют гистаминовые рецепторы Н1 . Гистамин - это один из ключевых нейромедиаторов бодрствования, и блокада гистаминовых рецепторов, соответственно, приводит к седативному эффекту. Антигистаминные средства, также как и барбитураты, нарушают архитектуру сна. Снотворные средства второго поколения представлены многочисленными производными бензодиазепина. Если барбитураты вызывают увеличение периода открытия хемозависимых каналов, то бензодиазепины увеличивают частоту открытия.

Показания

Нарушения сна (затруднённое засыпание, раннее или ночное пробуждение), в том числе вторичные нарушения сна при психических расстройствах.

Побочное действие

Побочные эффекты наблюдают чаще при длительном применении снотворных средств. Наиболее часто отмечают остаточные явления или симптомы последействия, характеризующиеся повышенной сонливостью в течение дня, снижением работоспособности, концентрации внимания, ухудшением настроения. Эти симптомы иногда называют поведенческой токсичностью препарата, затрудняющей выполнение работ, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. Поведенческая токсичность более выражена у снотворных с длительным Т1/2. Хлоралгидрат оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ, имеет очень небольшую широту терапевтического действия, а также часто вызывает кожные аллергические реакции.

Нередко при приёме снотворных средств, преимущественно бензодиазепиновых производных, отмечают нарушения памяти в виде антероградной амнезии. При назначении снотворных средств пациентам пожилого возраста следует учитывать возможность изменения чувствительности к препаратам, а также их фармакокинетических показателей; поэтому терапию начинают с небольших доз (примерно вдвое меньше обычных) с очень постепенным их повышением при тщательном контроле за состоянием больных.

Особенно осторожно снотворные средства следует применять у больных с нарушениями дыхательной функции, при хронических заболеваниях дыхательных путей и синдроме ночного апноэ. Считают, что большинство снотворных препаратов вызывает угнетение дыхательного центра (наименьшим влиянием обладает зопиклон).

Длительное назначение снотворных средств может приводить к развитию толерантности и лекарственной зависимости. Начальные признаки зависимости проявляются в виде невозможности отменить препарат вследствие быстрого рецидива бессонницы. У некоторых больных симптомы зависимости появляются уже через 2-3 нед терапии. Риск развития зависимости можно уменьшить применением прерывистых курсов со сменой препаратов, а также тщательным наблюдением за больным и постоянным контролем принимаемой дозы.

По сравнению с наиболее распространёнными снотворными препаратами (нитразепамом, триазоламом) зопиклон и золпидем оказывают более физиологичное действие. Они не обладают миорелаксирующим, противосудорожным и остаточным снотворным или седативным действием, не влияют на дневное функционирование пациента и имеют более низкую вероятность формирования зависимости и развития толерантности. Препараты хорошо переносятся. У отдельных пациентов зопиклон может вызывать ощущение горечи или сухости во рту, а золпидем - лёгкие нарушения памяти и психомоторной координации.

Эффекты

Барбитураты оказывают быстрый снотворный эффект даже в тяжёлых случаях бессонницы, но существенно нарушают физиологическую структуру сна, укорачивая парадоксальную фазу. Основной механизм снотворного, противосудорожного и седативного влияний барбитуратов - аллостерическое взаимодействие с участком ГАМК-рецепторного комплекса, что приводит к повышению чувствительности ГАМ К-рецептора к медиатору и увеличению продолжительности активированного состояния хлорных каналов, связанных с этим рецепторным комплексом. В результате возникает, например, угнетение стимулирующего влияния ретикулярной формации стволовой части головного мозга на его кору.

В качестве снотворных препаратов наиболее широко применяют бензодиазепиновые производные Рецепт ёжиков в духовке ежики Рецепт приготовления в духовке. . В отличие от барбитуратов, они в меньшей степени нарушают нормальную структуру сна, значительно менее опасны в отношении формирования зависимости, не вызывают выраженных побочных эффектов.

Зопиклон и золпидем - представители новых классов химических соединений. Золпидем избирательно взаимодействует с бензодиазепиновыми ω-рецепторами, что облегчает ГАМК-ергическую передачу. Зопиклон непосредственно связывается с хлорным ионофором, регулируемым ГАМК. Увеличение поступления ионов хлора в клетку вызывает гиперполяризацию мембраны и, соответственно, сильное торможение нейрона Пакс Форте можно купить онлайн в Москве тут. . В отличие от бензодиазепинов но вые препараты связываются только с центральными бензодиазепиновыми рецепторами и не обладают сродством к периферическим. Зопиклон в отличие от бензодиазепинов не влияет на длительность парадоксальной фазы сна, необходимой для восстановления психических функций, памяти, способности к обучению, и несколько удлиняет медленноволновую фазу, важную для физического восстановления. Золпидем в меньшей степени увеличивает длительность медленноволнового сна, но более часто, особенно при длительном применении, удлиняет парадоксальную фазу сна.

Подобно барбитуратам, мепробамат также угнетает парадоксальную фазу сна, к нему развивается зависимость.

Клометиазол и хлоралгидрат обладают очень быстрым снотворным эффектом и практически не нарушают структуру сна, но клометиазол относят к препаратам, обладающим выраженной способностью вызывать лекарственную зависимость.

Бромуреиды в последние годы используют редко. Они быстро всасываются, но обладают крайне замедленным метаболизмом, что часто служит причиной развития кумуляции и бромизма (кожные воспалительные заболевания, конъюнктивит, атаксия, пурпура, агранулоцитоз, тромбоцитопения, депрессия или делирий).

В качестве снотворных до сих пор нередко используют некоторые антигистаминные средства: дифенгидрамин, гидроксизин, доксиламин, прометазин. Они вызывают угнетение парадоксальной фазы сна, сильное последействие (головные боли, сонливость по утрам) и обладают холиноблокирующими свойствами. Наиболее важным преимуществом антигистаминных препаратов считают отсутствие формирования зависимости даже при длительном применении.

В большой психиатрии при психотических состояниях для коррекции нарушений сна в зависимости от ведущего синдрома применяют седативные нейролептики или седативные антидепрессанты

Тревогу считают одним из наиболее часто встречающихся аффективных состояний. При этом она может возникать и у вполне здорового человека, более того, с подобным ощущением в той или иной степени когда-либо сталкивались все.

Тревожность разделяют на физиологическую, которая возникает при вполне объективной или предполагаемой угрозе, и патологическую, появляющуюся без видимых причин. Именно последнюю относят к тревожным расстройствам.

Они часто сопровождаются заметным дискомфортом, астеническим состоянием, бессонницей, головокружением, вегетативной симптоматикой. Именно такая клиническая картина и требует назначения определенных медикаментов. Сильные транквилизаторы — одна из самых распространенных групп психотропных препаратов, однако их применение должно происходить под контролем врача.

За формирование чувства угрозы при анализе определенных факторов окружающей среды «отвечает» ряд структур головного мозга:

• миндалина (миндалевидное тело);
• островок, находящийся в коре головного мозга;
• вентральный стриатум;
• гипоталамус;
• участки поясной и префронтальной коры головного мозга;
• гиппокамп.

Миндалевидное тело обеспечивает мгновенную оценку поступающей информации и выборочно реагирует на угрозу, формируя ощущение тревоги. Гиппокамп и префронтальная кора головного мозга регулируют силу эмоционального ответа, и подавляют ответную реакцию, когда она перестает соответствовать сложившейся ситуации.

В результате меняется выработка ряда гормонов и нейромедиаторов, что еще больше усугубляет изменения, происходящие в головном мозге. Однако своевременно назначенные лекарственные препараты позволяют приостановить прогрессирование патологии и вернуть человеку нормальное эмоциональное состояние.

Класс психотропных препаратов очень обширен и включает несколько групп лекарственных средств, причем каждая из них классифицируется отдельно в соответствии с принципом и продолжительностью действия, химической структурой и другими параметрами.

Первые психотропные средства появились еще в начале 50-х годов ХХ века. Это были достаточно сильнодействующие медикаменты, которые применялись в специализированных лечебницах. Позже специалисты разработали относительно безопасные, «легкие» лекарства, которые подходят для использования в домашних условиях. Причем некоторые подобные препараты продают без рецепта врача.

Психотропы можно разделить на две большие группы: средства с седативным и стимулирующим действием.

К первому классу относят:

• нейролептики (их также называют антипсихотическими препаратами);
• сильные и легкие транквилизаторы (анксиолитики);
• седативные медикаменты.

Ко второму классу принадлежат:

• ноотропы;
• актопротекторы;
• адаптогены;
• психомоторные стимуляторы;
• нормотимики (препараты лития);
• аналептики.

Оказываемое препаратами различных групп психотропных медикаментов действие в некотором смысле перекликается. Так, многие антидепрессанты (особенно первого — второго поколения) оказывают выраженный анксиолитический и седативный эффект. Именно поэтому прием транквилизаторов и других средств для лечения тревожных расстройств, нарушения сна, стрессовых состояний должен контролироваться врачом.

Дозировку подобных средств также подбирают индивидуально. С одной стороны, препарат должен оказывать выраженный терапевтический эффект, а с другой — сопровождаться минимумом нежелательных реакций. Огромное значение имеет и продолжительность терапии.

Транквилизаторы нередко вызывают привыкание, и при бесконтрольном приеме пациенту приходится постоянно повышать дозировку лекарства. Поэтому врач контролирует взаимосвязь количества принятого в течение дня препарата и оказываемый эффект. При необходимости средство отменяют и заменяют аналогом, но их другой фармакологической группы.

Классификация и краткая характеристика

Препараты этого класса широко применяют для лечения разнообразных тревожных расстройств, сопровождающиеся характерными симптомами. Начиная с 1955 года медикаменты данной группы занимают лидирующие позиции в списке наиболее популярных и назначаемых средств в психотерапии и неврологии.

По химическому строению транквилизаторы делят на:

• бензодиазепиновые (производные бензодиазепина) — Фенибут, Нозепам, Хлозепид, Рогипнол, Феназепам и др.;
• производные пропандиола — Мепротан, Скутамил, Мепробамат;
• производные дифенилметана — Амизил, Бенактизин;
• производные различных химических групп (их также именуют неклассифицированными транквилизаторами) — Оксилидин, Мебикар, Буспирон.

По продолжительности действия (ориентируются на показатели фармакокинетики, в частности, период полувыведения) транквилизаторы бывают:

• продолжительного действия — дольше 24 часов (Диазепам, Феназепам, Алпразолам);
• средней продолжительности действия — от 6 часов до суток (Лоразепам, Нозепам);
• короткого действия — до 6 часов (Мидазолам, Триазолам).

Достаточно условно, но удобно для практикующего врача деление транквилизаторов на «дневные» (или малые) и «ночные». В основе подобной классификации лежит выраженность седативного эффекта препарата.

Среди производных бензодиазепина также выделяют несколько групп:

• с преобладанием анксиолитического действия (Диазепам, Феназепам);
• с выраженным седативным эффектом (Нитразепам);
• с преобладанием противосудорожного действия (Клоназепам).

По механизму действия транквилизаторы делят на:

• препараты, взаимодействующие с так называемыми бензодиазепиновыми рецепторами, «работающими» в тандеме с рецепторами γ-аминомасляной кислоты (например, Диазепам, Феназепам и др.);
• агонисты (вещества, усиливающие активность и отклик рецептора в ответ на воздействие того или иного нейромедиатора) серотониновых рецепторов (Буспирон);
• препараты с различным механизмом действия (например, Амизил).

Транквилизаторы назначают, когда эффект от других, менее сильнодействующих лекарств, отсутствует. Также подобные медикаменты показаны после применения немедикаментозных средств терапии неврозов и тревожных расстройств.

Нейролептики

Эти лекарственные средства применяют для лечения тяжелых расстройств центральной нервной системы. Нейролептики оказывают комплексное влияние на организм. Подобные медикаменты:

• снижают психомоторное возбуждение;
• ослабляют чувство страха и тревожности;
• устраняют агрессивность;
• подавляют бред, галлюцинации и прочие психопатические синдромы;
• вызывают дремотное состояние, но не обладают выраженным седативным действием.

Некоторые нейролептики подавляют рвотный рефлекс за счет воздействия на определенные структуры головного мозга.

Классификация подобных препаратов также основана на их химическом строении. Различают:

• производные фенотиазина (Аминазин, Тиоридазин, Флуфеназин, Трифтазин и др.);
• производные тиоксантена (Хлорпротиксен, Зуклопентиксол);
• производные бутирфенона (Галоперидол, Дроперидол);
• производные индола (Карбидин, Сертиндол);
• замещенные бензамиды (Сульпирид, Тиаприд);
• препараты разных фармакологических групп (Пимозид, Рисперидон, Азалептин).

Принцип действия нейролептиков изучен недостаточно. Но считают, что сочетание седативного и анксиолитического эффекта обусловлено угнетением активности дофаминовых рецепторов и блокировкой серотониновых. С этим связывают и нежелательные реакции, которые нередко возникают на фоне применения нейролептиков.

Так наиболее распространенным осложнением является лекарственный паркинсонизм (ригидность и тремор мускулатуры). Длительный прием подобных лекарств сопровождается и нейролитическим синдромом (снижением памяти, интеллекта, эмоциональной нестабильностью).

Психостимуляторы

Психомоторные стимуляторы — препараты, усиливающие психическую и физическую активность. Такие лекарства отличаются высокой скоростью наступления эффекта, стимуляцией работы головного мозга. Однако подобное действие сопровождается быстрым истощением резервов центральной нервной системы, поэтому применение психостимуляторов требует соблюдения режима отдыха и сна.

Медикаменты этого класса делят на:

• производные пурина, наиболее известным представителем данной группы является кофеин;
• производные фенилалкиламинов, эталонный препарат — фенамин (амфетамина сульфат) запрещен в большинстве стран из-за быстро развивающегося привыкания, поэтому назначают Сиднокарб;
• производные пиперидина, к этой группе относят Меридил, по принципу действия он схож с Сиднокарбом, но менее эффективен.

Применяют психостимуляторы при астеническом синдроме, вялости, невротических состояниях. Иногда их назначают и больным с вялотекущей шизофренией.

Нормитимики

Дословный перевод этого термина означает стабилизаторы настроения. Впервые таким образом были названы соли лития. Но по мере накопления клинического и практического опыта в лечении маний, патологического гнева и раздражительности, биполярных расстройств группу нормотимиков пополнили антиконвульсанты и другие препараты, которые на первый взгляд не оказывают прямого влияния на психическое состояние человека.

На сегодняшний день к нормотимикам относят:

• препараты лития (Лития карбонат, Микалит, Лития оксибутират);
• производные вальпроевой кислоты (Депакин, Депакон, Депакот);
• антиконвульсанты (Ламотриджин, Гапабентин);
• противоэпилептические препараты (Карбамазепин);
• блокаторы кальциевых каналов (Верапамил).

Однако назначают их с осторожностью из-за высокого риска поражения печени и почек.

Ноотропные препараты

Название данного класса медикаментов происходит от греческих слов «ноос» — разум и «тропос» — стремление. Это относительно безопасные средства, которые улучшают память, когнитивные функции, умственную активность. Обладают способностью повышать стрессоустойчивость.

Различают так называемые истинные ноотропы, которые делят на группы в зависимости от химической структуры и механизма действия. Так, различают производные пирролидона (Пирацетам), γ-аминомасляной кислоты (Аминалон, Фенибут), антиоксиданты (Мексидол). Кроме того, ряд других медикаментов обладают ноотропным действием. К ним относят Пентоксифиллин, средства на основе гинкго двулопастного, женьшеня, лимонника, эхинацеи, Актовегин.

Как действуют транквилизаторы: оказываемый эффект, отличия «дневных» и «ночных» транквилизаторов

Оказываемый от применения транквилизаторов эффект связан с влиянием на функции определенных структур лимбической системы и коры больших полушарий головного мозга. Активные вещества препаратов взаимодействуют со специфическими бензодиазепиновыми ГАМКергическими рецепторами, вызывая их активацию. При этом в мембранах клеток открывается канал, избирательно пропускающий ионы хлора (Cl-). Их накопление снижает активность множества нейронов центральной нервной системы.

Седативные свойства транквилизаторов связаны с воздействием на другой тип бензодиазепиновых рецепторов, которые преимущественно располагаются в ретикулярной формации ствола головного мозга и таламусе.

Транквилизаторы обладают таким спектром терапевтического действия:

• анксиолитический (снижают страх, устраняют бред, галлюцинации и другие симптомы тревожных расстройств);
• седативный;
• снотворный;
• противосудорожный;
• миорелаксирующий (противосудорожный);
• вегетостабилизирующий (восстанавливают нормальную функциональную активность вегетативной нервной системы).

Из-за механизма, как действуют транквилизаторы, подобные препараты способны усиливать эффект других лекарственных средств:

• снотворных;
• седативных;
• наркотических анальгетиков.

Поэтому при сочетании этих групп медикаментов необходимо строго контролировать дозировку и самочувствие пациента.

При приеме в виде таблеток, активные вещества транквилизаторов быстро всасываются в системный кровоток (максимальная концентрация достигается за период от 30 минут до нескольких часов). Подобные лекарственные средства хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому распределяются по тканям головного мозга и центральной нервной системы. Также действующие вещества транквилизаторов обнаруживаются в мышцах и других тканях.

Первичный метаболизм осуществляется в печени, но выводятся транквилизаторы через почки, и только незначительная часть — через пищеварительный тракт. Показатели фармакодинамики подобных лекарств зависят от возрастного фактора. Поэтому пожилым пациентам и детям дозировку подбирают в индивидуальном порядке.

Равновесная концентрация действующих веществ препаратов достигается не сразу. В целом этот период занимает от 5 дней до двух недель при условии регулярного применения в рекомендованной дозировке.

В настоящее время особого внимания заслуживают так называемые «дневные» транквилизаторы. Они отличаются минимальным седативным и снотворным действием, поэтому их прием в меньшей степени сказывается на качестве жизни пациента. Кроме того, их применение не сопровождается когнитивными расстройствами, нарушением памяти и другими побочными реакциями.

Список «дневных» транквилизаторов включает следующие лекарственные средства:

• Гидазепам;
• Мезапам (Медазепам);
• Грандаксин (Тофизопам);
• Триоксазин (в настоящее время не применяется в связи с истечением срока лицензии);
• Спитомин (Буспирон).

Анксиолитики нельзя применять самостоятельно из-за риска привыкания и других нежелательных реакций. Доктора назначают подобные препараты при:

• неврозах;
• тревожных расстройствах;
• приступах панических атак;
• депрессивном состоянии (практически не применяются для монотерапии, назначают в комбинации с другими средствами);
• тяжелом абстинентном синдроме, вызванном отказом от алкогольной, никотиновой или наркотической зависимости;
• расстройствах, связанных с вегетососудистой дисфункцией;
• часто повторяющихся эпилептических припадках;
• нервных расстройствах, спровоцированных дерматологическими заболеваниями, патологиями пищеварительного тракта, опорно-двигательного аппарата и других органов и систем;
• предоперационной подготовке (в сочетании с препаратами для наркоза);
• судорожном синдроме.

Но несмотря на выраженный терапевтический эффект, многие пациенты отказываются от применения анксиолитиков. Это связано с тем, что принципы, как действуют различные транквилизаторы, окутаны множеством мифов, которые не всегда связаны с реальным положением вещей.

Так, распространено мнение, что анксиолитики:

• ухудшают память, концентрацию внимания и другие функции головного мозга;
• вызывают привыкание;
• вызывают постоянную сонливость;
• превращают в «овоща»;
• сопровождаются синдромом отмены.

Действительно, некоторые их подобных утверждений имеют под собой реальную основу. Так, при лечении транквилизаторами нельзя садиться за руль и заниматься другой работой, требующей концентрации внимания. Однако остальные осложнения возникают только при передозировке или превышении рекомендованной продолжительности терапии. Лечение прекращают также постепенно, плавно снижая дозу до полной отмены препарата.

Мощные транквилизаторы: перечень наиболее эффективных и популярных препаратов, противопоказания к приему

Подбором нужного анксиолитика должен заниматься только врач. При этом во внимание принимают возраст пациента, тяжесть состояния, наличие сопутствующих заболеваний.

Не последнюю роль играет и финансовый аспект. Препараты первого поколения вполне эффективны, но их прием часто сопровождается нежелательными реакциями и осложнениями. Однако цена подобных анксиолитиков вполне доступна. Транквилизаторы последнего поколения стоят гораздо дороже, но практически не вызывают побочных реакций.

Популярные транквилизаторы

Адаптол . Достаточно слабый препарат, поэтому его можно приобрести и без рецепта доктора. Воздействует на основные нейромедиаторные системы, однако прием препарата не влияет на тонус мускулатуры, способность к обучению. Средство назначают при относительно легких невротических расстройствах, никотиновой абстиненции.

При этом человек сохраняет способность учиться и полноценно работать. Препарат разрешен только взрослым (старше 18 лет). Назначают в суточной дозировке от 3 до 10 г (делят на 3 — 4 приема). На фоне приема Адаптола возможно понижение температуры и показателей артериального давления, однако применение лекарства не прекращают (впоследствии состояние пациента нормализуется).

Алпразолам (Золомакс) . Мощный бензодиазепиновый транквилизатор, который оказывает характерный для данной группы препаратов эффект. Дозировку подбирают индивидуально, начиная с минимальной (0,25 — 0,5 мг до трех раз в сутки). При необходимости суточную дозу повышают до 4,5 мг. Отменяют постепенно, по 0,5 мг в день.

Грандаксин (Тофизопам) . Оказывает выраженное анксиолитическое действие, но седативный, противосудорожный и снотворный эффект выражен слабо. Назначают взрослым по 0,05 — 0,1 г в сутки (но максимальная суточная доза не должна превышать 0,3 г). Пожилым людям и при патологии почек это количество снижают вдвое.

Феназепам (Фезанеф, Элзепам) . Обладает анксиолитическим, седативным, снотворным и миорелаксирующим эффектом. Может применяться парентерально (внутривенно или внутримышечно), но суточная доза при этом не должна превышать 9 мг. При приеме в таблетках дозировка зависит от показаний и состояния больного человека и составляет от 0,5 до 5 мг в сутки. Препарат часто вызывает привыкание, поэтому средняя продолжительность терапии составляет 2 недели, в тяжелых случаях — до 2 месяцев.

Общими противопоказаниями к приему транквилизаторов служат:

• беременность (средства максимально опасны в первом триместре);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (применяют по строгим показаниям);
• индивидуальная непереносимость;
• острая алкогольная и наркотическая интоксикация;
• период грудного вскармливания;
• тяжелая депрессия, так как монотерапия транквилизаторами может привести к суицидальным наклонностям;
• коматозное и шоковое состояние;
• мышечная слабость;
• глаукома и другие патологии, сопровождающиеся повышением внутриглазного давления.

Транквилизаторы и прочие психотропные средства назначают далеко не всем пациентам. На начальных стадиях невроза показаны растительные седативные препараты, психотерапия, ноотропные медикаменты. Также анксиолитики не назначают при нарушениях сна (если подобные расстройства не вызваны неврозом или тревожными расстройствами).

Мощные транквилизаторы часто вызывают побочные реакции. Нередко возникает эмоциональная и физическая зависимость, характерен синдром отмены. Сильнодействующие анксиолитики вызывают заторможенность, нарушения координации, памяти. Кроме того, возможна эректильная дисфункция и изменения менструального цикла.

Транквилизаторы (анксиолитики): фармакологические свойства, направления совершенствования, проблемы безопасности применения

С. Ю. Штрыголь, д. мед. наук, профессор, Т. В. Кортунова, к. фарм. наук, доцент, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков; Д. В. Штрыголь, к. мед. наук, доцент, Национальный университет внутренних дел, г. Харьков

Транквилизаторы (от лат. tranquillium — «спокойствие») представляют собой одну из важнейших групп психотропных средств. В последнее время их все чаще называют анксиолитиками (от лат. anxius — «тревожный» и греч. lysis — «растворение»). Есть и другие, менее распространенные названия — атарактики (от греч. ataraxia — «невозмутимость»), психоседативные, антиневротические средства.

В общей классификации психотропных средств транквилизаторы вместе с нейролептиками традиционно относятся к классу психолептиков, т. е. препаратов в целом депримирующего, угнетающего типа действия. Однако, как будет показано далее, значительное количество лекарственных препаратов из разных групп способно проявлять противотревожные (собственно транквилизирующие) свойства. В частности, такие свойства присущи некоторым антидепрессантам — препаратам, оказывающим в целом стимулирующее влияние на психические процессы. В то же время такой классический транквилизатор, как дипазепам, обладает антидепрессивным эффектом . Эти перекрывающиеся спектры фармакологической активности, казалось бы, совершенно разных лекарственных препаратов свидетельствуют о полимодальности психотропных эффектов, об исключительной сложности механизмов различных нарушений психики, происходящих с участием многих нейромедиаторов, и общности некоторых нейрохимических и нейрофизиологических звеньев этих нарушений.

Транквилизаторы известны около 50 лет. Разработка первых препаратов данной группы относится к 50-м годам ХХ столетия — периоду зарождения научной психофармакологии. История применения анксиолитиков началась с внедрения в клиническую практику мепробамата (мепротана) в 1955 г., хлордиазепоксида (элениума) в 1959 г. Уже через год после хлордиазепоксида на фармацевтическом рынке появился диазепам (седуксен, сибазон, реланиум). Сегодня группа транквилизаторов насчитывает более 100 препаратов. Продолжается их активный поиск и совершенствование. Только в наиболее популярном ряду производных 1,4-бензодиазепина синтезировано свыше 3 тыс. соединений, из которых более 40 используется в клинической практике .

Важнейшее свойство транквилизаторов — устранение беспокойства, чувства тревоги и страха, уменьшение внутреннего напряжения, повышенной раздражительности, бессонницы и других проявлений невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояний, вегетативных дисфункций. Поэтому главной мишенью применения транквилизаторов являются различные тревожно-фобические синдромы непсихотического уровня — как острые, так и хронические, развивающиеся в рамках так называемых пограничных состояний .

Кроме собственно анксиолитического, к основным клинико-фармакологическим эффектам транквилизаторов относятся седативный, миорелаксирующий, противосудорожный, снотворный, вегетостабилизирующий, а также амнестический. Многие анксиолитики к тому же способны вызывать лекарственную зависимость. Однако у отдельных транквилизаторов эти свойства выражены в различной степени, что всегда необходимо учитывать при выборе препарата для конкретного пациента. Совершенствование рассматриваемой группы осуществляется в направлении создания препаратов с изолированными анксиолитическими свойствами, что приводит к минимизации побочных эффектов. Действительно, седативное и снотворное действие многих классических транквилизаторов приводит к нежелательной вялости, сонливости, снижению внимания (если только речь не идет об их применении в качестве снотворных средств). Миорелаксирующее действие важно в лечении нервных заболеваний, сопровождающихся повышенным мышечным тонусом, а также в анестезиологии; у пациентов с пограничными психическими расстройствами оно, как правило, нежелательно. Что касается амнестических свойств, т. е. способности ухудшать память, то они практически всегда являются проявлением побочного действия.

Среди психотропных средств транквилизаторы являются наиболее широко применяемыми в условиях как стационарного, так и амбулаторного лечения. Сфера их использования выходит далеко за рамки психиатрии, охватывая многие соматические заболевания, неврологию, хирургию, анестезиологию (премедикация, атаральгезия), онкологию, дерматологию, геронтологию, педиатрию, акушерство и гинекологию, наркологию (для купирования алкогольной абстиненции), ряд других областей медицины. Эти препараты применяются также практически здоровыми людьми для снятия отрицательных последствий эмоционального стресса. Как указывает В. И. Бородин, от 10 до 15% всего населения в различных странах мира раз в год получают рецепты на тот или иной транквилизатор . Особенно часто назначаются бензодиазепины . Длительно принимает их около 2% населения .

С учетом столь широкой распространенности и высокой значимости транквилизаторов целесообразно систематизировать современные сведения об этой группе лекарственных препаратов, включая вопросы классификации, механизмов действия, фармакологических эффектов, а также побочного действия и безопасности применения. Последнее обусловлено тем, что в настоящее время в психофармакологии приоритетное значение придается именно безопасности лечения, акцентируется внимание на важности сопоставления клинической эффективности (польза лечения) и нежелательного, побочного действия или переносимости препаратов (риск лечения) .

Классификация транквилизаторов. Большинство ранних классификаций транквилизаторов основано на особенностях их химического строения, продолжительности действия, клинического применения.

Так, по числу препаратов лидируют производные бензодиазепина , среди которых выделяют препараты длительного действия (например, диазепам, феназепам, циназепам, нитразепам, флунитразепам), средней длительности действия (хлордиазепоксид, лоразепам, нозепам, алпразолам и др.) и короткого действия (мидазолам, триазолам). К производным дифенилметана относится бенактизин (амизил), к производным 3-метоксибензойной кислоты — триоксазин, к эфирам замещенного пропандиола — мепробамат, к производным хинуклидина — оксилидин, к производным азаспиродекандиона — буспирон.

Традиционно выделяются так называемые «дневные транквилизаторы» , у которых преобладает собственно анксиолитическое действие и минимально выражены седативный, снотворный, миорелаксантный эффекты — мезапам (рудотель), триоксазин, тофизопам (грандаксин); анксиолитическое действие преобладает и у гидазепама, тофизопама, дикалий клоразепата (транксена). Эти препараты можно назначать амбулаторно в дневное время.

Подобный подход к классификации, однако, не учитывает механизм действия транквилизаторов, который особенно важен как для понимания фармакодинамики и сущности побочного действия, так и для определения основных направлений разработки нового поколения препаратов. Прогрессивные классификации анксиолитиков на основе механизма действия начинают появляться не только в научных публикациях, но и в последних изданиях учебной литературы по фармакологии. В частности, проф. Д. А. Харкевич классифицирует важнейшие транквилизаторы на агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.), агонисты серотониновых рецепторов (буспирон) и препараты разного типа действия (амизил и др.).

Наиболее полная классификация транквилизаторов по механизму действия разработана в НИИ фармакологии РАМН Т. А. Ворониной и С. Б. Середениным . Данная классификация приведена в табл. 1.

Таблица 1. Классификация важнейших транквилизаторов (по )

Как видно из табл. 1, в связи с влиянием на различные нейромедиаторные системы, вовлеченные в патогенез тревожных состояний, транквилизирующее действие присуще не только «классическим» анксиолитикам, но и средствам, относящимся к разным клинико-фармакологическим группам. Это, в частности, ноотропный и цереброваскулярный препарат аминалон (иногда его относят к транквилоноотропам), миорелаксирующее, антиспастическое и анальгезирующее средство баклофен, противорвотный препарат ондансетрон (зофран), антиоксидант мексидол, наркозный препарат кетамин (калипсол). Большинство этих препаратов в настоящее время не назначаются специально для коррекции тревожно-фобических состояний. Структурный гомолог кетамина фенциклидин, имеющий сходный механизм действия (антагонизм с глутаматными NMDA-рецепторами), является галлюциногенным средством и вообще не применяется в клинической медицине в качестве лекарства.

Кроме того, в таблицу не вошли описанные авторами многочисленные препараты, находящиеся на разных стадиях разработки и клинического применения. Некоторые из них используются только в экспериментальной медицине. Для них транквилизирующее действие является лишь одной из граней фармакологической активности. Это β-адреноблокаторы (пропранолол и др., обладающие липофильностью и хорошо проникающие в головной мозг), поскольку активация адренергических систем способствует усилению тревоги и страха; применение β-адреноблокаторов особенно показано при сочетании тревоги с соматической патологией — стенокардией, аритмиями, артериальной гипертензией; метаболиты нуклеиновых кислот (уридин, калия оротат); вещества, влияющие на энергетический статус мозга, лиганды аденозиновых рецепторов (литонит, никогамол, рубидия никотинат); гормональные вещества (кортикотропин-рилизинг гормон, гормон эпифиза мелатонин); антагонисты холецистокинин-В рецепторов; нейропептиды (нейропептид Y, энкефалины, селанк, ноопепт, ингибиторы пролилэндопептидазы и др.); агонисты гистаминовых Н3 -рецепторов; антидепрессанты — трициклические и ингибиторы МАО-А (такие как моклобемид, пиразидол), ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы. Противотревожный компонент в спектре фармакологической активности имеют также некоторые нейролептики, наркотические анальгетики, ноотропы и актопротекторы, снотворные, соли лития, блокаторы кальциевых каналов, ряд витаминных комплексов. Анализ фармакологических свойств этих препаратов выходит за пределы задач данной публикации.

Факторы, влияющие на действие транквилизаторов. Наряду с особенностями механизма действия, дозой и длительностью применения на эффект транквилизаторов существенно влияет фармакогенетический фактор — генетически обусловленный тип ответа организма на эмоционально-стрессовое воздействие . В опытах на животных показано, что при активном типе реакции в действии бензодиазепиновых транквилизаторов преобладает дозозависимый седативный эффект, угнетение поведенческих реакций, а при противоположном типе (так называемой freezing-реакции — «застывании»), напротив, отмечается активация поведения. По данным С. Б. Середенина , в клинических исследованиях установлено, что у астеничных пациентов с неврозами наблюдается транквило-активирующее, а у стеничных — транквило-седативное действие бензодиазепинов. У здоровых добровольцев с высокой результативностью операторской деятельности в эмоционально-стрессовой обстановке бензодиазепины вызывают седацию, а в случае дезорганизующего влияния стресса — повышение показателей деятельности. Зависимость эффекта от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции имеет место и у афобазола.

Как свидетельствуют результаты наших исследований , на действие транквилизаторов может влиять и такой фактор, как минеральный состав рациона, в частности, уровень пищевого потребления хлорида натрия. Эксперименты выполнены на мышах (тест внутривидовой агрессии самцов, вызванной изоляцией в течение 1 недели ). В клетку к изолированной мыши подсаживали самца из клетки общего содержания, в отношении которого изолянт проявляет выраженную агрессию. Данные табл. 2 показывают, что у животных, в течение 1–2 месяцев до опыта потреблявших повышенное количество NaCl, агрессивное поведение было выражено слабее, чем у контрольных мышей, получавших нормальный солевой рацион. Латентное время открытого нападения удлинялось в сравнении с контрольным показателем в 15 раз (p<0,05), причем в течение этого периода изолянты почти не обращали внимание на партнера. Общее количество атак имело тенденцию к уменьшению относительно контрольного уровня (в среднем на 17%). Диазепам даже в небольшой дозе (0,1 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин. до опыта) достоверно редуцировал агрессивное поведение в контрольной группе. Это проявлялось в увеличении латентного времени нападения в 21 раз (p<0,05) и уменьшении количества атак на 77% (p<0,05) по сравнению с фоновым показателем мышей, которым препарат не вводился (табл. 2). Однако в условиях избыточного потребления поваренной соли специфическое действие анксиолитика ослаблялось. Латентный период агрессии был вдвое короче, чем у контрольных животных после введения диазепама (p<0,05), и недостоверно (на 29%) меньше фонового показателя при гипернатриевом рационе. Количество атак после введения диазепама уменьшилось в сравнении с фоном на 56%, т. е. в меньшей степени, чем в условиях нормального рациона.

Таблица 2. Влияние повышенного потребления поваренной соли на агрессивность мышей, вызванную длительной изоляцией, и модуляция эффекта диазепама (n=10)

Примечание.
Статистически значимые различия (p<0,05): * - с контролем, # - с фоновым показателем.

Снижение эффективности анксиолитика, очевидно, связано с тем, что повышенное потребление хлорида натрия способствует ослаблению ГАМК-ергических тормозных процессов .

Побочные эффекты транквилизаторов и проблемы безопасности их применения. В целом, транквилизаторы, в отличие от других психотропных средств (нейролептики, антидепрессанты), характеризуются отсутствием тяжелых побочных эффектов и хорошей переносимостью. В. И. Бородин выделяет следующие основные побочные эффекты, встречающиеся при использовании транквилизаторов и относящиеся к типу А :

• гиперседация — дозозависимая дневная сонливость, снижение уровня бодрствования, нарушение координации внимания, забывчивость и др.;
• миорелаксация — расслабление скелетной мускулатуры, проявляющееся общей слабостью, слабостью в отдельных группах мышц;
• «поведенческая токсичность» — легкое нарушение когнитивных функций и психомоторных навыков, проявляющееся даже в малых дозах и выявляемое при нейропсихологическом тестировании;
• «парадоксальные» реакции — усиление агрессивности и ажитации (возбужденное состояние), нарушения сна, обычно проходящие самопроизвольно или после снижения дозы;
• психическая и физическая зависимость, возникающая при длительном применении (6–12 месяцев непрерывно), проявления которой напоминают невротическую тревогу.

Эти проявления побочных эффектов наиболее характерны для бензодиазепинов, которые к тому же могут вызывать артериальную гипотензию (особенно при парентеральном введении), сухость во рту, диспепсию (тошнота, рвота, диарея или запор), повышение аппетита и потребления пищи , дизурию (расстройства мочеиспускания), нарушение полового влечения и потенции. Бензодиазепины могут повышать внутриглазное давление, поэтому противопоказаны при закрытоугольной глаукоме. При длительном применении возможна толерантность . Аллергические реакции встречаются редко.

По частоте лидируют вялость, сонливость, встречающиеся примерно в 10% случаев, в том числе на следующий день в рамках «остаточных явлений» после вечернего приема препарата накануне. В 5–10 раз реже встречаются головокружения и атаксия (нарушение координации движений), связанные с миорелаксацией. Однако в пожилом возрасте рассматриваемые побочные эффекты учащаются . В связи с этими свойствами противопоказанием к применению транквилизаторов является миастения.

Углубление сна и миорелаксация, вызываемые транквилизаторами, обусловливают такое противопоказание к их применению, как синдром ночного апноэ — длинные дыхательные паузы во сне, обычно возникающие у храпящих пациентов. При этом имеет место гипоксия, возможно развитие ишемии миокарда. Транквилизаторы затрудняют пробуждение при остановке дыхания, а расслабление мышцы мягкого неба, провисающего и препятствующего поступлению воздуха в гортань и далее в трахею, приводит к усугублению гипоксии. В связи с этим уместно вспомнить старую рекомендацию воздерживаться от применения любых снотворных у храпящих пациентов.

Нарушения памяти относятся к проявлениям «поведенческой токсичности» и характеризуются эпизодами антероградной амнезии (снижение памяти на события, происходившие после приема препарата), особенно в случае приема бензодиазепиновых транквилизаторов с выраженным гипноседативным эффектом, в том числе дикалия клоразепата (транксена) . Возможно также обратимое нарушение запоминания и воспроизведения информации на фоне длительного приема классических бензодиазепиновых препаратов, таких как диазепам, феназепам, но не препаратов нового поколения — алпразолама (ксанакса) или буспирона .

Повышение агрессивности как проявление «парадоксальных» реакций может вызывать триазолам, в связи с чем рекомендуется принимать данный препарат не более 10 дней только в качестве снотворного средства, а также дикалия клоразепат . Усиление агрессивности или ажитации бывает довольно сложно четко связать с приемом транквилизаторов, оно может быть проявлением течения заболевания, а не побочного действия рассматриваемых препаратов.

В связи с неблагоприятным влиянием на внутриутробный плод анксиолитики противопоказаны при беременности. Транквилизаторы, прежде всего бензодиазепиновые, легко проникают через плаценту. Так, концентрация диазепама в крови пуповины превышает его концентрацию в материнской крови. Уровень диазепама и оксазепама в крови внутриутробного ребенка возрастает медленно по причине высокой степени связи этих препаратов с белками крови беременной женщины, но впоследствии они создают более высокую концентрацию в сыворотке крови ребенка, прочно связываясь с ее белками . Элиминация же этих препаратов и их метаболитов происходит в несколько раз медленнее, чем у взрослых. Дети, особенно во внутриутробном и раннем постнатальном периоде, имеют повышенную чувствительность к угнетающим влияниям на ЦНС, а транквилизаторы в их организме легко кумулируют. Поэтому у новорожденных, матери которых во время беременности принимали анксиолитики, возможно угнетение дыхания вплоть до его остановки — апноэ (в ряде случаев, напротив, отмечается тахипноэ), гипотермия, снижение мышечного тонуса, торможение рефлексов, в том числе сосательного (иногда возможна гиперрефлексия), тремор, гиперактивность, повышенная раздражимость, нарушения сна, рвота. Длительность этих явлений без лечения достигает 8–9 месяцев . Подобные нарушения (с некоторым своеобразием клинической картины) описаны также для хлордиазепоксида и для мепробамата. Их можно принять за проявления интоксикации наркотиками. Появление описанных нарушений отмечалось, в частности, при регулярном приеме 10–15 мг диазепама в течение последнего триместра беременности . Иногда даже используется термин «бензодиазепиновые дети». Так называемый «поведенческий тератогенез» транквилизаторов, т. е. постнатальные нарушения высшей нервной деятельности потомства, установлен в многочисленных экспериментальных исследованиях на животных .

При ретроспективном исследовании более чем 20 тыс. женщин, принимавших мепробамат во время беременности, морфологические аномалии (уродства) выявлены у 12% новорожденных, что указывает на повышение риска тератогенного эффекта . Говоря о тератогенности транквилизаторов, нельзя не вспомнить о талидомиде, который в 60-е годы ХХ столетия вызвал в Западной Европе массовое появление грубых аномалий конечностей у детей.

Что касается безопасности однократного использования диазепама во время родов с анестезиологическими целями, то оно не приводит к существенным отклонениям в состоянии новорожденного.

Транквилизаторы проникают в грудное молоко. В частности, диазепам создает в нем в 10 раз меньшую концентрацию, чем в крови. В случае необходимости применения транквилизаторов кормящей женщиной грудное вскармливание нужно прекратить.

Проблема лекарственной зависимости к транквилизаторам трактуется специалистами неоднозначно. Как отмечает А. С. Аведисова , здесь изобилуют мнения и недостаточно верифицированных данных. Однако зависимость является клинической реальностью. Большинство авторов едино во мнении, что ее риск прямо пропорционален длительности лечения транквилизаторами. Особенно вероятно возникновение зависимости к бензодиазепинам, в том числе к лоразепаму . Опасен в этом отношени и мепробамат, особенностью действия которого является развитие эйфории.

На возникновение физической зависимости указывает синдром отмены. Его проявлениями являются желудочно-кишечные расстройства, потливость, тремор, сонливость, головокружение, головная боль, непереносимость резких звуков и запахов, шум в ушах, раздражительность, беспокойство, бессонница, деперсонализация (ощущение утраты собственного «я» и переживание отсутствия эмоциональной вовлеченности в отношения к близким, к работе и т. п.). Как правило, он протекает нетяжело. Тяжесть и длительность абстинентных расстройств может недооцениваться и ошибочно приниматься за невротические проявления заболевания пациента. Вместе с тем нередки примеры длительного (месяцы и даже годы) применения бензодиазепинов без трудностей последующей отмены, чему способствует определенная тактика проведения лечения и отмены препарата. Для предотвращения абстиненции при длительном лечении следует использовать более низкие дозы, дробные короткие курсы терапии, а отмену проводить в течение 1–2 месяцев на фоне психотерапии или приема плацебо. Можно рекомендовать замену короткодействующего на длительно действующий препарат в эквивалентных дозах (табл. 3), а темп снижения дозы должен составлять примерно 25% на каждую четверть периода отмены . Длительное лечение (при хорошей переносимости и отсутствии толерантности) возможно у пожилых пациентов, у которых в небольших дозах бензодиазепины хорошо купируют симптоматику, и у пациентов, которым препараты помогают повысить качество жизни .

Таблица 3. Эквивалентные дозы некоторых транквилизаторов для взрослых (по )

В происхождении зависимости велика роль психологических механизмов. Вероятность ее возникновения наиболее высока у лиц с когнитивными и поведенческими расстройствами, чрезмерной фиксацией на соматических симптомах, иррациональной верой в мощность препаратов и ожиданием тяжелых симптомов отмены .

Обсуждая проблемы безопасности применения транквилизаторов, нельзя оставить без внимания отравления этими препаратами. В связи с широкой распространенностью они (особенно бензодиазепины) лидируют по частоте среди отравлений препаратами депримирующего действия . Однако благодаря большой широте терапевтического действия летальные исходы при отравлении ими редки, если только не используются сочетания этих препаратов с алкоголем, барбитуратами, нейролептиками, антидепрессантами. Токсические эффекты этих препаратов транквилизаторы потенцируют. Очень опасно и сочетание с сердечными гликозидами, поскольку при комбинированных отравлениях действие транквилизатора может замаскировать эффекты второго вещества. Представляет опасность и быстрое внутривенное введение бензодиазепинов, приводящее к снижению артериального давления, резкому угнетению дыхания и работы сердца вплоть до его остановки. Особенно значительное снижение давления может вызывать мепробамат. Течение отравления утяжеляется у лиц с заболеваниями печени, поскольку значительно уменьшается скорость выведения препарата из организма. У пациентов с мощным развитием подкожной жировой клетчатки отравление даже при небольшой тяжести может протекать длительно, поэтому возрастает риск развития гипостатической пневмонии.

При приеме внутрь большого количества таблеток транквилизатора в желудке могут образовываться их конгломераты, масса которых достигает 25 г . Они фиксируются в складках слизистой оболочки и не удаляются при промывании. Вода, используемая для промывания, может заносить их в тонкую кишку. Это ведет к затяжному течению отравления. Поэтому после промывания желудка, если состояние пациента ухудшается, рекомендуется эндоскопия, назначение энтеросорбентов, солевых слабительных, очистительные клизмы.

Как уже отмечалось, особенностью фармако- и, соответственно, токсикокинетики бензодиазепинов является высокая степень связывания с белками крови, что делает их практически не диализируемыми веществами. Большинство препаратов этой группы мало выводятся через почки. Поэтому при отравлениях такие методы детоксикации, как гемодиализ и форсированный диурез, обычно неэффективны. Диализ неэффективен и при передозировке буспирона. Лечение ориентировано на неоднократное промывание желудка, инфузионную терапию, применение плазмозаменителей, вазопрессорных препаратов, высоких доз ноотропов, в том числе пирацетама, оксигенотерапии, в тяжелых случаях используют искусственную вентиляцию легких. Необходима профилактика пневмонии. Специфический антагонист бензодиазепинов — флумазенил — применяется только при отсутствии в организме наркотиков, алкоголя, антидепрессантов, судорожных состояний в анамнезе (флумазенил может вызывать судороги). Вводится флумазенил внутривенно. Что касается мепробамата, отравления которым встречаются редко, то он значительно слабее, чем бензодиазепины, связывается с белками крови и в большей мере выводится с мочой. Поэтому гемодиализ и форсированный диурез при отравлениях мепробаматом эффективны.

После выведения пациента из острой фазы отравления необходима реабилитация в связи с длительными нарушениями когнитивных функций, вегетативной иннервации, состояния легких, печени, почек, иммунной системы. Установлено, что в течение года после отравления транквилизаторами прививки против инфекционных заболеваний неэффективны .

Относительно лекарственных взаимодействий транквилизаторов необходимо отметить, что любые (даже анксиоселективные) препараты данной группы не следует сочетать с алкоголем. Возможны выраженная сонливость, психомоторная заторможенность и даже угнетение дыхания. По причине потенцирования угнетающего влияния на ЦНС не следует сочетать бензодиазепины с фенотиазиновыми нейролептиками. Буспирон несовместим с антидепрессантами — ингибиторами МАО (ниаламид и др.), т. к. возможно развитие гипертонического криза . Циметидин способен повышать концентрацию диазепама и хлордиазепоксида (но не окасазепама или лоразепама) в крови на 50%, замедляя их метаболизм и клиренс . Высокие дозы кофеина, в том числе в напитках, снижает анксиолитический эффект бензодиазепинов.

Учет побочных эффектов, противопоказаний, лекарственных взаимодействий транквилизаторов необходим для повышения безопасности применения этих наиболее широко распространенных психотропных средств.

Литература

1. Аведисова А. С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам // Психиатр. и психофармакол. — 1999. — № 1. — С. 24–25.
2. Александровский Ю. А. Пограничные психические расстройства. — М.: Медицина, 1993. — 400 с.
3. Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. — СПб., 2000.
4. Бородин В. И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии // Психиатр. и психофармакол. — 2000. — № 3. — С. 72–74.
5. Воронина Т. А., Середенин С. Б. Перспективы поиска анксиолитиков // Эксперим. и клин. фармакология. — 2002. — Т. 65, № 5. — С. 4–17.
6. Дюмаев К. М., Воронина Т. А., Смирнов Л. Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. — М., 1995.
7. Зенков Н. К., Ланкин В. З., Меньшикова Е. Б. Окислительный стресс. — М., 2001.
8. Калуев А. В., Натт Д. Дж. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии // Эксперим. и клинич. фармакол. — 2004. — № 4. — С. 71–76.
9. Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств, алкоголя и никотина на плод. — М.: Медицина, 1990. — С. 75–80.
10. Клиничекая токсикология детей и подростков / Под ред. И. В. Марковой, В. В. Афанасьева, Э. К. Цыбулькина, М. В. Неженцева. — СПб.: Интермедика, 1998. — 304 с.
11. Комиссаров И. В. Синаптические ионотропные рецепторы и познавательная деятельность. — Донецк, 2001.
12. Лосев С. Н. Катамнестическое наблюдение за детьми, перенесшими в раннем возрасте острые отравления психолептическими средствами: Автореф. дис. …канд. мед. наук. — М., 1987. — 24 с.
13. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Побочные эффекты лекарственных веществ // Клиническая фармакология: В 2 т. / Пер. с англ. — М.: Медицина, 1993. — Т. 1 — С. 254–294. — Т. 2.— С. 54–80.
14. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. — М., 1996. — 288 с.
15. Регистр лекарственных средств. — М., 2003.
16. Середенин С. Б. Фармакогенетические проблемы анксиоселективности // 3-я международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». — Суздаль, 2001. — С. 133.
17. Харкевич Д. А. Фармакология. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. — С. 225–229.
18. Штрыголь С. Ю. Исследование модуляции фармакологических эффектов при различных солевых режимах: Дис. …докт. мед. наук. — Иваново, 1999. — 217 с.
19. Штрыголь С. Ю. Влияние солевого режима на агрессивное поведение и модуляция седативного действия диазепама // Вестник Ивановской мед. академии. — 2001. — № 1–2. — С. 16–18.
20. Яничак Ф. Дж., Дэвис Д. М., Прескорн Ш. Х., Айд мл. Ф. Дж. Принципы и практика психофармакотерапии. — К., 1999. — 728 с.
21. Miller N., Gold M. Management of withdrawal syndromes and relapse prevention in drug and alcohol dependence // Am. Family Physician. — 1998. — Vol. 58, № 1. — P. 139–147.
22. Squires R., Braestrup C. Benzodiazepine receptor in rat brain // Nature. — 1977.— Vol. 266. — P. 732–737.
23. Yen H. C. Y., Stanger L., Millman N. Ataractic supression of isolation-induced aggressive behaviour // Arch. Int. Pharmacodyn. — 1959. — Vol. 123. — P. 179–185.

Транквилизаторы - это группа фармакологических препаратов, основная задача которых заключается в устранении тревоги и психоэмоционального напряжения. Помимо этих эффектов, данная группа лекарственных средств может обладать снотворным, противосудорожным действием, а также мышечнорасслабляющим и стабилизирующим . Основными заболеваниями, при которых применяются транквилизаторы, являются и неврозоподобные состояния. Однако это далеко не все показания к использованию. На сегодняшний день существует огромное количество транквилизаторов. Каждый препарат имеет свои особенности, позволяя врачу индивидуально подойти к лечебному процессу. Данная статья поможет вам сформировать представление о том, что такое транквилизаторы, как они работают, какие бывают. Вы сможете ознакомиться с наиболее часто встречающимися представителями этой группы лекарственных средств, спектром их применения, особенностями использования.

Итак, транквилизаторы. Название происходит от латинского слова «tranquillo», что означает успокаивать. Синонимами этого термина являются такие слова, как «анксиолитики» (от латинского «anxius» – тревожный и «lysis» - растворение) и «атарактики» (от греческого «ataraxia» - невозмутимость, спокойствие). Однако наиболее распространенным все же является термин «транквилизаторы». Исходя из названия, становится понятно, что эта группа лекарственных средств направлена на устранение тревоги и страхов, ликвидацию раздражительности и эмоциональной напряженности. Транквилизаторы успокаивают нервную систему человека.

Транквилизаторы известны медицине с 1951 года, когда был создан первый препарат этого класса Мепробамат. С тех пор данная группа лекарственных средств изрядно пополнилась и продолжает это делать. Поиск новых транквилизаторов обусловлен необходимостью свести к минимуму побочные эффекты от их применения, устранить эффект привыкания к некоторым из них, добиться быстрого наступления противотревожного эффекта. Это совсем не означает, что из уже имеющихся препаратов нет ни одного достойного. Просто весь мир стремится к совершенству, и медицина в том числе.

Какие бывают транквилизаторы?

Группа транквилизаторов неоднородна по своему химическому составу. На этом принципе и основана их классификация. В целом все транквилизаторы делятся на две большие группы:

• производные бензодиазепина;
• препараты других фармакологических групп с противотревожным действием.

Наиболее распространенными среди производных бензодиазепина являются Диазепам (Сибазон, Реланиум, Валиум), Феназепам, Гидазепам, Алпразолам, Тофизопам (Грандаксин). Среди транквилизаторов из других химических групп часто встречающимися являются Гидроксизин (Атаракс), Мебикар (Адаптол), Афобазол, Тенотен, Фенибут (Ноофен, Анвифен), Буспирон (Спитомин).

Ожидаемые эффекты транквилизаторов

Большинство транквилизаторов обладают большим спектром воздействия:

• снижают уровень тревожности и успокаивают (то есть седируют);
• расслабляют мышцы (миорелаксация);
• снимают судорожную готовность при эпилептических припадках;
• имеют снотворный эффект;
• стабилизируют функции вегетативной нервной системы.

Тот или иной эффект транквилизатора во многом обусловливается его механизмом действия, особенностями всасывания и расщепления. То есть далеко не каждый препарат «умеет» все из выше перечисленного.

Что такое «дневные» транквилизаторы?

В связи с особенностями воздействия среди транквилизаторов выделяют группу так называемых «дневных» препаратов. «Дневной транквилизатор» означает, в первую очередь, что он не оказывает снотворного эффекта. Такой транквилизатор не снижает концентрацию внимания, не расслабляет мускулатуру, сохраняет скорость мышления. В целом принято считать, что он не имеет выраженного седативного эффекта. К дневным транквилизаторам относят Гидазепам, Буспирон, Тофизопам (Грандаксин), Мебикар (Адаптол), Медазепам (Рудотель).

Как работают транквилизаторы?

Все транквилизаторы работают на уровне систем головного мозга, формирующих эмоциональные реакции. Это и лимбическая система, и ретикулярная формация, и гипоталамус, и таламические ядра. То есть это огромное количество нервных клеток, разбросанных по разным отделам центральной нервной системы, но связанных между собой. Транквилизаторы приводят к подавлению возбуждения в этих структурах, в связи с чем снижается градус эмоциональности человека.

Непосредственный механизм действия хорошо изучен для производных бензодиазепина. В головном мозге существуют различные бензодиазепиновые рецепторы, которые тесно связаны с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК - главное вещество торможения в нервной системе. Производные бензодиазепина воздействуют на свои рецепторы, что передается рецепторам ГАМК. В результате запускается система торможения на всех уровнях центральной нервной системы. В зависимости от того, какие именно бензодиазепиновые рецепторы будут задействованы, нервная система реализует тот или иной эффект. Поэтому, например, существуют транквилизаторы с выраженным снотворным эффектом, которые используются преимущественно для лечения расстройств сна (Нитразепам). А другие транквилизаторы из группы бензодиазепина оказывают более выраженный противосудорожный эффект, в связи с чем используются как противоэпилептические препараты (Клоназепам).

Анксиолитики (транквилизаторы) – группа лекарственных средств, устраняющих тревогу, беспокойство, снижающих психическую напряженность, вызывающих мышечную релаксацию, стабилизирующих нарушение вегетативных функций.

В 1967 г. ВОЗ ввела термин "анксиолитики", для определения препаратов, в России чаще всего называемых транквилизаторами (от лат. tranquilloare – делать спокойным, безмятежным). Основными препаратами этой группы являются производные бензодиазепина. Транквилизаторы другого химического строения – гидроксизин, мебикар, афобазол – применяются реже.

Классификация транквилизаторов (анксиолитических средств)

• 1. "Большие" (сильные) транквилизаторы.
• 1.1. Производные бензодиазепина: бромдигидрохлорфеншбензодиазепин ("Феназепам"), диазепам ("Седуксен"), лоразепам ("Лорафен"), оксазепам ("Нозепам").
• 1.2. Производные дифенилметана: гидроксизин ("Атаракс").
• 1.3. Транквилизаторы разных химических групп: тетраметилтетраазабициклооктандион ("Мебикар"), афобазол, пророксан ("Пророкон").
• 2. "Малые" (дневные) транквилизаторы.
• 2.1. Производные бензодиазепина: медазепам ("Рудотель"), тофизопам ("Грандаксин"),
• 2.2. Других групп: буспирон ("Спитомин"), аминофеншшасляная кислота ("Фенибут"),

Основное свойство транквилизаторов – снижение психической активности без нарушения сознания, физического, интеллектуального статуса – связано с подавлением лимбической системы мозга за счет усиления действия тормозного медиатора ГАМК.

На рис. 4.14 представлена схема строения и функции бензодиазепинового рецептора, сопряженного с ГАМ К-рецептором и хлорным каналом.

Рис. 4.14.

БР – бензодиазепиновый рецептор; бензодиазепиновая молекула изображена в виде треугольника; ГАМК-Р – ГАМК-рецептор; CL- – хлорид, проходящий через хлорный канат

Активация ГАМК-рецентора бензодиазепинами приводит к открытию канала для хлора и гиперполяризации постсинаптической мембраны. При отсутствии ГАМК бензодиазепины не влияют на проводимость хлора нейрональной мембраной. Однако не все эффекты бензодиазепинов опосредуются ГАМК-бензодиазепиновым рецепторным комплексом. В больших концентрациях бензодиазепины вызывают сон и амнезию, в реализации которых могут принимать участие и другие механизмы – ингибирование поглощения аденозина, кальциевой проницаемости.

Внутрирецепторныс взаимодействия проявляются в активирующем (1) влиянии ГАМК- и бензодиазепиновых агонистов на хлорный канал, повышая частоту его открываний. При этом бснзодиазепиновыс агонисты усиливают (2) собственное влияние ГАМК на хлорный канал и увеличивают сродство ГАМК-А-рецептора к агонистам (4), а последние, в свою очередь, повышают связывание бензодиазепинов (5). Барбитураты связываются со специфическим рецептором (БР), в низких дозах увеличивают (6) время нахождения канала в открытом состоянии (после его активации ГАМК), а в высоких – непосредственно открывают его (7). Они также повышают (8) сродство ГЛМК-рецептора к агонистам и способствуют связыванию последних с бензодиазепиновым рецептором. Места связывания ГАМК и бензодиазепинов на ГЛМК-рецепторе представлены на рис. 4.15.

Рис. 4.15.

серые кружки – места связывания барбитуратов, черный кружок – участок связывания бензодиазепинов

В клетках ЦНС обнаружены специфические бензодиазепиновые рецепторы. Бензодиазепиновыми рецепторами называют участок (сайт) связывания бензодиазепинов в ГАМК-А-рецепторном комплексе. Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с участком ГАМК-А-рецептора, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты к этим рецепторам, при этом увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов за счет учащения открытия ионных каналов. Повышается тормозный постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов. ГАМК-А-рецепторный комплекс представлен пятью белковыми субъединицами – две α, две β и одна γ. Схематическая диаграмма α1β2γ2 – ГАМК-А-рецепторного комплекса представлена на рис. 4.16.

У каждой субъединицы есть подтипы (α1_6, β1_3, γ1_3 и др.). ГАМК-А-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами.

Рис 4.16.

α1β2γ2 – белковые субъединицы. В центре – хлоридный ионный канал. GABA sue – ГАМК, связывающий участок на границе α1β2; BZD site бензодиазепин, связывающий участок на границе α1γ2

Механизм действия транквилизаторов связан с уменьшением под их влиянием возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций, и торможении взаимодействия между этими структурами и корой большого мозга. Возникновение эмоций обычно связывают с лимбической системой, основу которой составляет круг Пейпеца. Лимбическая система – комплекс нервных структур конечного, промежуточного и среднего мозга (поясная и парагиппокампальная извилины, гиппокамп, гипоталамус, таламус, миндалевидное тело и другие образования), участвующих в регуляции сна, состояния бодрствования, концентрации внимания, глубины эмоций, в формировании мотивации поведения. Лимбическая система находится под контролем лобной коры; она влияет на работу всех корковых зон большого мозга. Миндалевидное тело – скопление серого вещества, лежащее в глубине височной доли впереди гиппокампа в непосредственной близости от крючка. Эта структура является частью лимбической системы мозга и контролирует двигательные и вегетативные реакции организма, связанные с эмоциями. Согласно современным представлениям эмоциональное возбуждение возникает в гиппокампе, затем переходит в гипоталамус и через передние ядра таламуса в поясную извилину.

Транквилизаторы снижают возбудимость подкорковых областей головного мозга и оказывают тормозящее действие на полисинаптические спинальные рефлексы, вызывая этим миорелаксацию. Транквилизаторы оказывают тормозящее действие на ход возбуждения по кругу Пейпеца, представленный на рис. 4.17.

Рис 4.17.

В отличие от нейролептиков транквилизаторы не оказывают выраженного антипсихотического эффекта на бредовые и галлюцинаторные расстройства. Они обладают в разной степени четырьмя фармакодинамическими свойствами: анксиолитическим, гипнотическим, миорелаксантным и противосудорожным.

Анксиолитическое (антифобическое ) и общеуспокаивающее действие – наиболее важная особенность транквилизаторов. Транквилизаторы устраняют чувство страха, тревоги, напряжения, беспокойства. Поэтому они используются для лечения различных психогенных расстройств: неврастении, неврозов навязчивых состояний, истерии, психопатии. В связи с тем что страх, тревога могут проявиться при ожидании хирургической операции, серьезных стрессовых воздействиях, транквилизаторы применяются не только в психиатрии.

Гипнотический эффект выражается в облегчении наступления сна, усилении действия снотворных средств; усиливается также действие наркотических и обезболивающих средств.

Миорелаксантный эффект транквилизаторов связан с влиянием на ЦНС, а не с периферическим курареподобным действием, поэтому их иногда называют центральными миорелаксантами. Этот эффект часто является положительным фактором при применении транквилизаторов для снятия напряжения, чувства страха, возбуждения, однако он ограничивает использование препаратов, обладающих выраженным миорелаксантным свойством, у больных, работа которых требует быстрой, сконцентрированной реакции (водители транспорта и др.).

Противосудорожное действие позволяет использовать некоторые транквилизаторы (диазепам) для купирования судорожного синдрома.

При выборе транквилизатора необходимо учитывать различия в спектре их действия. Одни препараты обладают всеми характерными для транквилизаторов свойствами (например, диазепам), у других более выражено анксиолитическое действие. Некоторые препараты (например, мезапам ("Рудотсль")) имеют относительно слабое миорелаксантное свойство, поэтому они более удобны для применения в дневные часы и их часто называют дневными транквилизаторами. Однако в относительно больших дозах все транквилизаторы могут проявить все характерные для этой группы препаратов фармакологические свойства.

Мидазолам ("Дормикум") – препарат короткого действия, период полувыведения – 1–12 ч. При длительном использовании может вызвать симптомы отмены на следующий день в виде усиления тревожности. После его отмены может произойти возобновление бессонницы.

Флунитразепам, клоназепам, лоразепам ("Лорафен"), нитразепам – бензодиазепины средней продолжительности действия, имеют период полувыведения 12–40 ч. Вызывают сонливость в первой половине дня, если применяются как снотворное.

Диазепам ("Седуксен"), хлордиазепоксид ("Элениум"), бромдигидрохлорфенилбензодиазепин ("Феназепам") – бензодиазепины длительного действия с периодом полувыведения 40–250 ч. При их приеме есть риск накопления в пожилом возрасте и у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени, но они вызывают менее выраженные эффект "рикошета" и синдром отмены. Эффект "рикошета" возникает при прекращении или снижении приема препарата из-за того, что препарат очень быстро выводится из организма. Он проявляется ухудшением состояния пациента из-за усиления болезни, на устранение которой было направлено действие препарата.

Разные транквилизаторы эффективны при различных невротических и неврозоподобных состояниях. Неврозы – это срывы личности, болезненно переживаемые и сопровождаемые соматовегетативными и эмоционально-аффективными расстройствами. Они не имеют причинной связи с органическим изменением головного мозга, так как относятся к функциональным расстройствам. Особенности неврозов:

• тенденция к затяжному течению;
• не сопровождаются галлюцинациями и бредом;
• не сопровождаются снижением критического отношения больного к своему заболеванию.

Причина возникновения неврозов: сочетание психогенного фактора с определенными обстоятельствами, а именно: низким или недостаточным уровнем защиты к определенному виду стресса.

Анксиолитические средства, или транквилизаторы, улучшают адаптацию человека к условиям окружающей среды за счет устранения эмоциональной неустойчивости, снижения чувства напряжения, тревоги, страха, беспокойства.

Диазепам ("Седуксен", "релиум", "валиум") купирует все виды тревоги при неврозах, панические атаки, бессонницу, навязчивости с наличием ритуалов, при синдроме Жиля де ла Туретта (проявляется в детском возрасте и характеризуется множественными моторными тиками), нормализует ночной сон. Часто он назначается парентерально с целью лечения стойких навязчивостей, может применяться при купировании эпилептического статуса.

Хлордиазепоксид ("Либриум", "Элениум") – исторически первый из транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Оказывает выраженное противотревожное, анксиолитическое и миорелаксирующее действие. Применяется при лечении навязчивых состояний различного характера, неврозов, для купирования эмоционального напряжения, панических атак.

Лоразепам ("Лорафен") обладает мощным антифобическим и снотворным действием, эффективно применяется при всех видах неврозов для лечения ипохондрических, сенестопатических расстройств, способствует стабилизации вегетативной нервной системы.

Гидроксизин ("Атаракс") – препарат, к которому нет привыкания, применяется для лечения астении, легких фобических проявлений. Препарат является мощным вегетокорректором, показан для лечения различных соматизированных расстройств, снимает ощущение приливов жара, одышку нейрогенного происхождения, тошноту, головокружения, потливость.

Транквилизаторы нашли широкое применение не только в психиатрической и неврологической практике, но и в других областях практической медицины.

Основные области использования транквилизаторов:

• лечение состояний, сопровождающихся тревогой;
• премедикация – подготовка к оперативному вмешательству;
• как снотворные средства;
• снятие судорог (с помощью внутривенного введения диазепама);
• лечение алкогольной абстиненции.

Побочные действия связаны с нарушением деятельности ЦНС: депрессия, сонливость, нарушение координации движений (атаксия), судороги, нарушение речи (дизартрия). Возможны психотические эффекты (парадоксальное возбуждение, бессонница), другие нежелательные эффекты отмечаются со стороны органов ЖКТ – тошнота, понос, рвота.

Возможно привыкание к бензодиазепинам и возникновение лекарственной зависимости.

Лицам, выполняющим работу, требующую быстрой психической реакции и точной координации движений (водители автотранспорта, летчики), большинство препаратов назначаются только при условии отстранения от работы. Производные бензодиазепинов, не обладающие снотворным действием, мало влияющие на тонус мускулатуры ("дневные транквилизаторы") – медазепам ("Рудотель"), тофизопам ("Грандоксин"), – реже вызывают сонливость в дневные часы. Транквилизаторы не снимают депрессию и не применяются для лечения депрессивных состояний.

Несмотря на относительно небольшую токсичность основных транквилизаторов (бензодиазепины, производные пропандиола), их можно применять только при наличии соответствующих показаний и под врачебным наблюдением. Необоснованное и бесконтрольное их применение может вызвать побочные явления, психическую зависимость и другие нежелательные эффекты. Следует также учитывать, что алкоголь потенцирует действие транквилизаторов, поэтому во время их применения нельзя употреблять алкогольные напитки.